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開(kāi)篇：寫(xiě)作不僅是一種記錄，更是一種創(chuàng)造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇抗病毒藥物，希望這些內(nèi)容能成為您創(chuàng)作過(guò)程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進(jìn)步。
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.01.015
小兒肺炎中由病毒引起者較多，呼吸道合胞病毒性肺炎在我國(guó)嬰幼兒病毒性肺炎中居第1位，其次是腺病毒、流感病毒、副流感病毒等感染。兩種病毒可以混合感染，病毒性肺炎可繼發(fā)細(xì)菌感染。臨床上常用西藥抗病毒藥物和中草藥治療病毒性肺炎。
西藥抗病毒藥物
西藥抗病毒藥物的主要分類(lèi)：西藥抗病毒藥物按其化學(xué)結(jié)構(gòu)主要分為三類(lèi)核苷類(lèi)抗病毒藥物核苷類(lèi)抗病毒藥物主要模擬天然核苷的結(jié)構(gòu)，競(jìng)爭(zhēng)性作用于酶活性中心，嵌入正在合成的病毒DNA鏈中，終止DNA鏈的延長(zhǎng)，從而抑制病毒復(fù)制。核苷類(lèi)抗病毒藥物種類(lèi)很多目前臨床常用的主要有利巴韋林、阿昔洛韋、阿糖腺苷、更昔洛韋、西多福韋等；非核苷類(lèi)抗病毒藥物主要有阿比多爾；生物類(lèi)抗病毒藥物有干擾素。
西藥類(lèi)抗病毒藥物在小兒病毒性肺炎中的的主要應(yīng)用：①三氮唑核苷(病毒唑)通用名利巴韋林(Ribav，rin，RBV)是1972首次合成的核苷類(lèi)廣譜抗病毒藥體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)淤實(shí)對(duì)大多數(shù)DNA及RNA病毒均有抑制作用，臨床證實(shí)流感病毒(IFV)、副流感病毒(PIV)、合胞病毒RSV、腺病毒(ADV)病毒等有確切療效。是目前惟一用于治療呼吸道合胞病毒感染的藥物，也是治療流行性出血熱的首選藥物。口服或靜脈給藥后主要集中于紅細(xì)胞中，單次用藥后2小時(shí)在紅細(xì)胞中的水平大大超過(guò)血漿水平，血漿中該藥的半衰期24小時(shí)，而在RBC中半衰期達(dá)40天，靜脈注射后8小時(shí)，肺內(nèi)含量不到全身含量10%、而主要分布是在肝臟。而小顆粒霧化給藥時(shí)70%的吸入藥物直接分布于呼吸道表面，通常按20mg/ml濃度，20～30ml霧化吸入，3次/日，療效3～7天因此用小顆粒霧化給藥效果較好。鄭偉清等研究證實(shí)利巴韋林霧化給藥用于治療呼吸道合胞病毒(RSV)引起的小兒肺炎不僅有助于迅速控制呼吸道炎癥［1］，稀釋痰液，減少痰阻，并可減輕長(zhǎng)期靜脈給藥對(duì)紅細(xì)胞的直接損傷作用，促進(jìn)末梢血紅細(xì)胞、血紅蛋白水平恢復(fù)，認(rèn)為可取代靜脈途徑用藥。徐小紅等用不同給藥途徑治療小兒病毒性肺炎發(fā)現(xiàn)利巴韋林霧化吸入治療小兒呼吸道病毒感染更有利于直接發(fā)揮作用［2］，控制病情，壓縮霧化比超聲霧化效果更好，值得推廣。②阿昔洛韋又名無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，1974年由Schaeffer等人合成，本藥對(duì)Ⅰ、Ⅱ型單純皰疹病毒為首選藥物，其次對(duì)單純皰疹病毒(HSV)和帶狀皰疹病毒(VZV)也有效。此外EB病毒(EBV)和巨細(xì)胞病毒(CMV)也有抑制作用。阿昔洛韋是目前治療皰疹病毒的首選藥物，廣泛用于治療皰疹性角膜炎、生殖器皰疹等，對(duì)新生兒和老年人效果一般，長(zhǎng)期使用可出現(xiàn)耐藥性。阿昔洛韋口服生物利用度較低(15%～30%)，靜脈注射后藥物濃度在組織器官與血漿濃度相似。建議小兒使用劑量：20mg/(kg•次)口服，每4小時(shí)1次。5mg/(kg•次)靜脈注射，3次/日。③更昔洛韋(GCV)又名丙氧鳥(niǎo)苷，是合成的核普類(lèi)抗病毒藥物，具有較廣譜的強(qiáng)效抗病毒作用。對(duì)HSV、VZV、CMV和EBV的作用是現(xiàn)有抗病毒藥物中活性最強(qiáng)之一，對(duì)ADV作用亦較強(qiáng)，體外抗ADV的半數(shù)有效濃度(IC50)可達(dá)1.15～8.4μg/ml，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于RBV(MIC 100～1000μg/ml。更昔洛韋是目前公認(rèn)有效的治療CMV感染的藥物，唐迎元用更昔洛韋治療小嬰兒CMV感染時(shí)發(fā)現(xiàn)［3］，嬰兒巨細(xì)胞病毒感染是否需要治療以及療程存在較大差異，臨床癥狀消失較快，病原學(xué)指標(biāo)轉(zhuǎn)陰者，均為早治療者。因此，先天性感染、嬰兒期活動(dòng)性感染及免疫抑制的患兒一般應(yīng)及早治療。臨床研究報(bào)道更昔洛韋5～10mg/kg，靜脈滴注1次/日，療程7～14天治療小兒病毒性肺炎的效果優(yōu)于利巴韋林［4］。李慧琴通過(guò)對(duì)比利巴韋林和更昔洛韋對(duì)小兒病毒性支氣管肺炎療效［5］，也證實(shí)更昔洛韋能有效緩解支氣管肺炎引起的發(fā)熱、咳嗽、肺部音等癥狀、體征，兩組治療3天和5天總評(píng)分差異非常顯著，而且臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)轉(zhuǎn)歸較快，觀察組未見(jiàn)白細(xì)胞及血小板減少，認(rèn)為該藥安全性較高，療效確切，無(wú)明顯的不良反應(yīng)，值得臨床上推廣使用。④阿比多爾為一種新的非核苷類(lèi)廣譜抗病毒藥，體內(nèi)外試驗(yàn)表明，對(duì)多種病毒包括流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、副流感病毒、人鼻病毒、柯薩奇病毒(CV)、腺病毒(ADV)等均具有抑制作用。RSV是引起嬰兒病毒性肺炎的重要病原體。阿比多爾抑制RSV的作用主要是通過(guò)直接殺傷病毒和抗病毒生物合成，而且隨著藥物與細(xì)胞預(yù)先作用時(shí)間的延長(zhǎng)，該細(xì)胞抗RSV感染的能力增強(qiáng)，治療指數(shù)增大。與金剛烷胺和利巴韋林相比，阿比多爾表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制RSV效應(yīng)。但目前關(guān)于阿比多爾抗RSV臨床應(yīng)用方面的研究尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，對(duì)于其抗RSV的具體機(jī)制和臨床療效仍需進(jìn)行更多更深入的研究。⑤干擾素是有關(guān)生物細(xì)胞在病毒感染或其他誘生劑刺激下產(chǎn)生的一類(lèi)蛋白質(zhì)干擾素不直接作用于病毒，它是通過(guò)引起細(xì)胞產(chǎn)生某些酶類(lèi)和其他機(jī)制發(fā)揮抗病毒作用，對(duì)DNA、RNA病毒都有作用。在巨細(xì)胞病毒感染，水痘-帶狀皰疹病毒感染及流感患者中應(yīng)用，可使癥狀改善，療程縮短，并發(fā)癥減少。姚麗萍等研究證實(shí)柯薩奇病毒可引起小兒呼吸道感染［6］，在上感中25.56%，肺炎中24.05%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)干擾素對(duì)呼吸道柯薩奇病毒感染治療效果較好。曾海權(quán)用干擾素聯(lián)合利巴韋林治療與單純利巴韋林相比較［7］，前者總有效率方面優(yōu)于單純利巴韋林對(duì)照組，同時(shí)在治療期間未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)。近年來(lái)，加用干擾素霧化吸入輔助治療患兒病毒性肺炎，能夠提高療效，縮短住院時(shí)間，減少不良反應(yīng)。
西藥類(lèi)抗病毒藥物的不良反應(yīng)：利巴韋林長(zhǎng)期大劑量服用，可致可逆性貧血，白細(xì)胞下降肝功能異常及胃腸的不良反應(yīng)，停藥后均消失。干擾素可能少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱頭痛、乏力，個(gè)別病例有WBC下降和轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復(fù)。阿昔洛韋主要的反應(yīng)有暫時(shí)性腎功能不良，血清肌配升高，發(fā)生率5%～25%，可通過(guò)減慢給藥進(jìn)度或減少給藥劑量和多飲水加以克服，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)如嗜睡、幻覺(jué)、震顫等，嬰兒、老人慎用。更昔洛韋近年來(lái)亦有臨床報(bào)道，主要不良反應(yīng)是部分患者可能出現(xiàn)暫時(shí)性白細(xì)胞和血小板下降，使其臨床應(yīng)用受到一定限制，但近年來(lái)在肝移植預(yù)防用藥時(shí)使用GCV和ACV所做的對(duì)照性研究表明，即使長(zhǎng)期［5mg/(kg•日)×100天］靜脈注射GCV，其不良反應(yīng)發(fā)生率、患者耐受性及血細(xì)胞減少等方面與使用ACV并無(wú)顯著性差異，也證實(shí)了臨床用藥的有效性和安全性。
中藥抗病毒藥物
中藥抗病毒藥物的主要分類(lèi)：目前中藥抗病毒作用機(jī)制還不是十分明確，但由于有較好的安全性的其研究已成為人們關(guān)注熱點(diǎn)，大量臨床研究報(bào)道中藥單體及復(fù)方中藥均具有較好的抗病毒作用。目前文獻(xiàn)報(bào)道具有抗病毒作用的的單味中藥主要有連翹、金銀花、黃芩等；復(fù)方中藥主要有炎琥寧、痰熱清等。
中藥類(lèi)抗病毒藥物在小兒病毒性肺炎中的的主要應(yīng)用：①單味中藥抗病毒作用：連翹是木犀科植物連翹的干燥果實(shí)，為中醫(yī)常用的清熱解毒藥，連翹提取物具抗柯薩奇B5、柯薩奇B3V(CoxB5和CoxB3V)及埃可(ECH19V)等病毒作用。金銀花具有“中藥抗生素”“綠色抗菌素”之稱(chēng)。金銀花可以抑制多種呼吸道病毒，其水煎劑(1:20)對(duì)流感病毒有抑制作用，能抑制病毒復(fù)制，延緩病毒所致細(xì)胞病變的發(fā)生，還能延緩呼吸道合胞病毒的細(xì)胞病變［8］。黃芩提取物表現(xiàn)出對(duì)多種呼吸道病毒的抑制作用，國(guó)外采用體外實(shí)驗(yàn)方法，證實(shí)了黃芩提取物在細(xì)胞水平對(duì)呼吸道合胞體病毒(RSV)的抑制作用。甘草皂苷可以提高流感病毒感染小鼠的生存率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，降低肺病毒滴度。張建軍等采用中性紅實(shí)驗(yàn)和觀察細(xì)胞病變法［9］，證明甘草活性成分在體外對(duì)呼吸道合胞病毒的復(fù)制有明顯的抑制作用，且初步驗(yàn)證甘草活性成分不是甘草酸和甘草多糖，可能是一種新的抗病毒物質(zhì)，有待于進(jìn)一步研究。②復(fù)方中藥抗病毒作用：曹素萍用炎琥寧治療小兒病毒性肺炎50例［10］，治療組用炎琥寧，對(duì)照組用病毒唑。治療組有效率96%，對(duì)照組有效率84%。總有效率治療組優(yōu)于對(duì)照組。認(rèn)為炎琥寧用于病毒性肺炎的治療具有明顯的抗病毒、抗菌雙重功效，與同類(lèi)藥物相比具有不良反應(yīng)小，無(wú)耐藥現(xiàn)象，制劑穩(wěn)定，療效可靠等優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣應(yīng)用。賈冬梅等觀察痰熱清注射液治療小兒病毒性肺炎60例［11］。治療組給予痰熱清注射液，對(duì)照組予利巴韋林。治療組總有效率88.33%，對(duì)照組67.7%，兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)發(fā)生率治療組1.66%，對(duì)照組10.91%，兩組不良反應(yīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。魏劍平臨床觀察痰熱清注射液治療小兒病毒性肺炎52例［12］，治療組予痰熱清注射液，對(duì)照組予利巴韋林注射液。結(jié)果治療組臨床痊愈率明顯高于對(duì)照組。兩組完全退熱時(shí)間比較，治療組平均退熱時(shí)間56.32±9.09，對(duì)照組77.38±15.64，治療組退熱時(shí)間明顯短于對(duì)照組。
中藥類(lèi)抗病毒藥物的不良反應(yīng)：目前中藥類(lèi)抗病毒藥物不良反應(yīng)還不是十分明確，但是隨著中藥臨床應(yīng)用的日益頻繁，其不良反應(yīng)報(bào)道也越來(lái)越多，主要以過(guò)敏反應(yīng)為主。對(duì)于中藥的安全性問(wèn)題還需大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床醫(yī)師長(zhǎng)期的觀察積累。
小兒病毒性肺炎發(fā)病率和死亡率均較高，西藥抗病毒藥物的不良反應(yīng)較多，臨床藥物應(yīng)針對(duì)病毒的種類(lèi)選擇合適劑量抗病毒藥物；中醫(yī)對(duì)病毒性肺炎的診斷及治療有其獨(dú)特理論，治療效果也值得肯定，中西醫(yī)結(jié)合治療病毒性肺炎效果更好。
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摘要： 目前臨床應(yīng)用的抗病毒藥物達(dá)40多種，為病毒引起的疾病的治療發(fā)揮了重大作用。與臨床其他抗感染藥物一樣，抗病毒藥物長(zhǎng)期應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，降低療效，成為臨床治療及新藥開(kāi)發(fā)的重要問(wèn)題。本文就抗艾滋病毒藥物、抗乙型肝炎病毒藥物、抗流感病毒藥物及抗皰疹病毒藥物耐藥性及耐藥機(jī)制研究進(jìn)行綜述。
關(guān)鍵詞： 抗病毒藥； 耐藥性； 耐藥機(jī)制
Advances in antiviral drug resistance and resistance mechanisms
ABSTRACT There are more than 40 antivirus drugs in the clinical use， which have played very important role in the treatment of viral diseases. Like other kind of antiinfection drugs， antivirus drugs can also induce resistance in longtime use that results the reducing of therapeutic efficacy and becoming a very tough problem in the clinical treatment and the development of new drugs. This paper briefly reviewed the recent advances in resistance and resistance mechanisms of antiHIV drugs， antiHBV drugs， antiinfluenza drugs and antiHSV drugs.
KEY WORDS Antivirus drugs; Resistance; Resistance mechanisms
病毒性傳染病居傳染病之首(占60%以上)，發(fā)病率高、傳播快，對(duì)人類(lèi)健康形成莫大的威脅。如艾滋病(AIDS)、重癥急性呼吸系統(tǒng)綜合征(SARS)，各種病毒性肝炎、流行性出血熱、流感、感冒、嬰幼兒病毒性肺炎、成人腹瀉、病毒性心肌炎等等。近20年來(lái)，尤其是20世紀(jì)90年代，抗病毒藥物發(fā)展突飛猛進(jìn)，目前在臨床應(yīng)用的抗病毒藥物達(dá)40多種［1］，為治療病毒引起的感染發(fā)揮了重大作用。與臨床其他抗感染藥物一樣，抗病毒藥物長(zhǎng)期應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，降低療效，病情復(fù)發(fā)，成為臨床治療及新藥開(kāi)發(fā)的重要問(wèn)題。本文就各類(lèi)臨床應(yīng)用抗病毒藥物耐藥性及耐藥機(jī)制研究進(jìn)展介紹如下。
1 抗艾滋病藥
1.1 抗艾滋病藥的作用靶點(diǎn)［2］艾滋病毒(HIV)復(fù)制過(guò)程中有三個(gè)由病毒基因編碼的復(fù)制關(guān)鍵酶，即逆轉(zhuǎn)錄酶(reverse transcriptase，RT)、蛋白酶(protease，PR)及整合酶(integrase)，它們均為發(fā)展抗艾滋病毒藥物的重要靶點(diǎn)。目前上市抗HIV品種有21個(gè)，針對(duì)前兩個(gè)酶的抗艾滋病毒藥物可分為核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及蛋白酶抑制劑三類(lèi)。第四類(lèi)為HIV入胞抑制藥。
1.2 核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTI)耐藥性及耐藥機(jī)制屬于NRTI的抗艾滋病毒藥物共有8個(gè)品種，即齊多夫定(zidovudine，AZT)、去羥肌苷(didanosine，ddI)、扎西他濱(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)、拉米夫定(lamivudine，3TC)、阿巴卡韋(abacavir，ABC)、富馬酸替諾福韋酯(tenofovir DF，TDF)、恩曲他濱(emtricitabine，F(xiàn)TC)。NRTIs均為DNA合成天然底物的衍生物，AZT及d4T為脫氧胸苷的類(lèi)似物，ddC、3TC及FTC為脫氧胞苷的類(lèi)似物，ddI及tenofovir DF為脫氧腺苷及開(kāi)環(huán)脫氧腺苷酸的類(lèi)似物，ABC為脫氧鳥(niǎo)苷的類(lèi)似物，它們均需在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性三磷酸或二磷酸衍生物，才能發(fā)揮抑制HIV1 RT作用。它們?nèi)渴荋IV1 RT底物的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制RT活性，阻礙前病毒DNA合成；并由于在結(jié)構(gòu)上3′位缺乏羥基，當(dāng)它們結(jié)合到前病毒DNA鏈的3′末端時(shí)，不能再進(jìn)行5′3′磷酸二酯鍵的結(jié)合，終止了病毒DNA鏈的延長(zhǎng)，又為鏈末端終止劑。通過(guò)上述作用機(jī)制，抑制HIV復(fù)制。它們與HIV1 RT親和力遠(yuǎn)比與細(xì)胞內(nèi)正常DNA聚合酶親和力強(qiáng)，因此具有一定的治療指數(shù)。艾滋病的治療采用聯(lián)合用藥，即高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(highly active antiretroviral therapy，HAART)。耐藥突變［3］可分為基因型突變(genotype)及表型突變(phenotype)，基因型突變并不一定有表型突變，臨床需分別進(jìn)行兩者檢測(cè)。通常在RT分子中有一個(gè)氨基酸取代，即可引起表型突變。AZT是第一個(gè)上市的抗艾滋病藥(1987年)，在臨床應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，單個(gè)氨基酸取代可引起高度耐藥突變的有M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F和K219E/Q，可使IC50降低>100倍，其中以T215Y/F為最重要的取代［4，5］。這些取代也可發(fā)生在d4T單藥治療，但耐藥程度較低，在ddI單藥治療患者，也有10%發(fā)生以上突變，對(duì)其他NRTIs無(wú)交叉耐藥。這一系列耐藥突變的機(jī)制主要為焦磷酸依賴(lài)及ATP依賴(lài)的焦磷酸解作用(pyrophosphorolysis，聚合的逆反應(yīng))，以后者為主［6～8］。突變的RT可將引物(primer)末端結(jié)合的AZTMP切除，去掉AZTMP的鏈末端終止作用(deblock)，使DNA鏈重新開(kāi)始聚合反應(yīng)而延長(zhǎng)。有報(bào)道在生理濃度ATP條件下［9］，突變的RT對(duì)8個(gè)NRTI的切除能力次序?yàn)锳ZT>d4T>ddC>ABC>DAPD>3TC>ddI>tenofovir DF，說(shuō)明AZT及d4T主要通過(guò)ATP依賴(lài)的焦磷酸解修復(fù)機(jī)制產(chǎn)生耐藥，對(duì)tenofovir DF此修復(fù)機(jī)制比AZT小35倍，比d4T小22倍。在有對(duì)應(yīng)的新dNTP結(jié)合情況下，可抑制修復(fù)機(jī)制，但對(duì)AZT修復(fù)機(jī)制無(wú)影響，提示AZT這一系列耐藥與其他NRTI無(wú)交叉耐藥的機(jī)制。AZT與ddNs(指ddI及ddC)聯(lián)合用藥可發(fā)生另一系列的多藥耐藥突變，有多處取代(A62V、V75I、F77L、F116Y及Q151M)，其中以Q151M最重要。有3%～16%患者用AZT與ddI或ddC治療可發(fā)生這類(lèi)突變。體內(nèi)對(duì)AZT敏感性下降為原有的1/179，對(duì)ddI、ddC及d4T的敏感性顯著下降，但對(duì)3TC及tenofovir(TDF)仍敏感。Q151M及包含Q151M的突變RT的耐藥機(jī)制為對(duì)ddNs的識(shí)別［10］，對(duì)ddNs的識(shí)別發(fā)生在RT活性中心的聚合過(guò)程，聚合效率降低，而不是在ddNs結(jié)合過(guò)程。在AZT突變的基礎(chǔ)上(由胸腺嘧啶核苷衍生物AZT及d4T引起的突變稱(chēng)thymidine analogue mutation，TAM)，還可發(fā)生插入或缺失突變［9，11］，產(chǎn)生高度耐藥(>1000倍)。在69與70殘基之間插入兩個(gè)氨基酸稱(chēng)69插入突變，發(fā)生率1%。插入可為SS、SG、SA，在β3β4環(huán)，包括氨基酸殘基6472，位于RT的手指區(qū)，使手指區(qū)移動(dòng)性加大，并應(yīng)用ATP依賴(lài)的焦磷酸解作用。缺失突變發(fā)生在67位置，此突變RT的分子機(jī)制為對(duì)ATP有高度親和力，在低濃度ATP條件下，可發(fā)揮ATP依賴(lài)的焦磷酸解作用，切掉AZTMP及TDFMP。其他NRTI亦可引起單個(gè)取代的耐藥突變及交叉耐藥，如ddC引起的K65R，對(duì)ABC、ddI及TDF均有交叉耐藥，含K65R或L74V變異的病毒復(fù)制能力下降［12～14］，對(duì)天然底物利用能力比野株低，對(duì)dATP、dGTP、dTTP和dCTP利用能力分別下降15%、36%、50%和25%，聚合效率野株RT>L74V RT>K65R RT>K65R/L74V RT。K65R可降低ddNTP分離的焦磷酸的穩(wěn)定性。3TC引起的M184V，對(duì)3TC及FTC高度耐藥(>100倍)，與ddC及ddI有輕度交叉耐藥，分子機(jī)制為此突變RT的巨大的側(cè)鏈(Val)與3TC/FTC的氧硫環(huán)之間發(fā)生空間障礙，影響兩者的聚合反應(yīng)。3TC的耐藥變異可逆轉(zhuǎn)齊多夫定耐藥株，使其恢復(fù)對(duì)齊多夫定的敏感性，并可延緩齊多夫定耐藥變株之產(chǎn)生［15］。臨床研究顯示，3TC耐藥株的出現(xiàn)對(duì)聯(lián)合用藥(3TC+AZT)療效影響不大，故3TC+AZT為HAART常用組成部分。D4T引起的V75T與ddC及ddI有交叉耐藥，分子機(jī)制為此突變RT由于空間障礙，降低d4TTP結(jié)合效率。臨床分離到的ddI耐藥變株，在HIV1 RT有兩種主要突變類(lèi)型L74V及M184V，兩者對(duì)ddI敏感性分別降至1/10及1/4～1/8。ddI耐藥毒株與AZT無(wú)交叉耐藥，與ddC有交叉耐藥。體外研究顯示ABC累積4個(gè)取代(K65R、L74V、Y115F、M184V)可產(chǎn)生高度耐藥，分子機(jī)制為影響聚合效率。體外ABC與ddI、ddC及3TC可能有交叉耐藥，與D4T及AZT無(wú)交叉耐藥。TDF體內(nèi)外不易產(chǎn)生耐藥，主要為K65R突變，臨床有3%患者可分離此突變株，其對(duì)TDF敏感性下降3～4倍，無(wú)交叉耐藥，ddC、ddI及ABC也有此突變。
1.3 非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI)耐藥性及耐藥機(jī)制屬于NNRTI的抗艾滋病毒藥物共有3個(gè)品種［奈韋拉平(nevirapine，NEV)、地拉韋平(delavirdine，DEL)和依非韋倫(efavirenz，EFV)］。NNRTI與接近活性中心的P66亞單位疏水口袋結(jié)合，與NRTI結(jié)合位置不同，是RT的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制藥。NNRTI易引起耐藥及交叉耐藥［5，16］，常見(jiàn)引起耐藥的單一取代有A98G、L100I、K101E、K103N、V106A、V108I、E138K、T139I、T181C、Y188C、G190A、F227L及P236L，以K103N最常見(jiàn)。單一取代顯著引起空間障礙，降低NNRTI與RT的結(jié)合，如T181C對(duì)NEV敏感性降低>100倍，并有交叉耐藥。EFV為第二代NNRTI，其分子結(jié)構(gòu)較小，可結(jié)合耐藥RT已重新排列的疏水口袋。如NEV對(duì)K103N的結(jié)合親和力下降40倍，EFV只下降6倍，因此EFV仍對(duì)耐藥株有效。體內(nèi)外NEV極易產(chǎn)生耐藥，臨床單藥治療8周，100%患者可分離出耐藥變株。HIV1 RT突變部位主要是密碼子181［17］，由酪氨酸胱氨酸/絲氨酸，NEV耐藥株仍對(duì)齊多夫定敏感，但與其他非核苷類(lèi)HIV1 RT抑制藥有交叉耐藥。體內(nèi)外試驗(yàn)DEL也極易產(chǎn)生耐藥變株，臨床單藥治療8周，14/15患者之分離株對(duì)地拉韋定敏感性降低，僅為原敏感性的1/50～1/500。基因型分析，主要是密碼子103及181發(fā)生突變［18］。臨床分離株，EFV對(duì)HIV1 RT單個(gè)核苷酸取代(密碼子48、108、179、及236)株敏感性未變，對(duì)A98G、K101E、V106A、Y188C及G190A的敏感性降低80～1000倍。EFV的耐藥特征在聯(lián)合用藥的情況下沒(méi)有改變，與其他NNRTIs有交叉耐藥。
1.4 蛋白酶抑制藥(protease inhibitor，PIs)耐藥性及耐藥機(jī)制HIV蛋白酶由99個(gè)氨基酸組成，其活性形式為C2對(duì)稱(chēng)勻二聚體(相同二個(gè)亞單位的聚合體)，屬天冬氨酰蛋白酶類(lèi)。HIV基因組中g(shù)ag及gag/pol基因各編碼一多蛋白前體(p55及p160)，它們均需病毒蛋白酶酶解加工為成熟的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白(病毒酶)。如HIV1蛋白酶發(fā)生變異或酶活性受到抑制，則生成沒(méi)有感染性的不成熟的病毒顆粒，說(shuō)明HIV蛋白酶是病毒復(fù)制的必需酶。屬于PIs的抗艾滋病毒藥物共有9個(gè)藥物，即沙奎那韋(saquinavir，SQV)、利托那韋(ritonavir，RTV)、茚地那韋(indinavir，IDV)、奈非那韋(nelfinavir，NFV)、安普那韋(amprenavir，APV)、kaletra(洛匹那韋lopinavir，LPV和利托那韋復(fù)合制劑)、Atazanavir sulfate(ATV)、福司安普那韋［fosamprenavir calcium(FAV)］及tipranavir(2005/06/22上市)。HIV蛋白酶的單個(gè)氨基酸取代，引起低度耐藥，需累積多個(gè)氨基酸取代，引起高度耐藥及交叉耐藥［5，19～，21］。耐藥突變可發(fā)生在蛋白酶活性位置或非活性位置，第一代PIs(SQV、RTV、IDV、NFV)的常見(jiàn)突變?yōu)镸46L/I/F、I54V、V82A、I84V、L90M。D30N及N88D為NFV特有的變異［22］。V82A及I84V位于蛋白酶活性位置［23］，引起酶活性中心結(jié)構(gòu)改變，造成空間障礙，直接影響藥物的結(jié)合。M46L/I/F及I54V位于蛋白酶的蓋，影響其運(yùn)動(dòng)的分子動(dòng)力學(xué)，間接防止藥物的攻擊。L90M位于蛋白酶非活性位置［24］，影響含有活性位置環(huán)的構(gòu)型，降低底物結(jié)合口袋的可塑性及體積，障礙PIs與PR相互作用。這些突變的PR對(duì)正常底物親和力也下降，使病毒復(fù)制能力下降。除以上位置突變外，在8、10、20、24、32、33、36、63、64、71、73、77位置也可見(jiàn)到耐藥突變。APV至少需累積5個(gè)氨基酸取代才引起顯著耐藥，I50L是APV特有的變異。體內(nèi)、外均已分離到對(duì)LPV耐藥的變株，體外在逐步增加LPV濃度下，培養(yǎng)142d，可分離高度耐藥變株，具有多處突變(I84V、L10F、M46I、T91S、V32I、I47V、V47A、G16E及H69Y)，IC50增加338倍。此株對(duì)利托那韋及沙奎那韋的IC50分別增加22及4倍。臨床可根據(jù)HIV1分離株突變位置的數(shù)目，預(yù)測(cè)治療反應(yīng)率。當(dāng)突變數(shù)為0～5、6～7及8～10時(shí)，臨床反應(yīng)率分別為91%、81%及33%。Atazanavir單藥治療50周所分離的耐藥株，均有I50L突變，可伴有或不伴有A71V突變，此突變株對(duì)其他PIs敏感性增加。但Atazanavir與其他PIs聯(lián)用時(shí)所分離的耐藥株表現(xiàn)為交叉耐藥的多藥耐藥，其突變位置為I84V、L90M、A71V/T、N88S/D及M46I。體內(nèi)、外均已分離到對(duì)安普那韋耐藥的突變株，其主要突變位置為I50V、V32I、M46I/L、I47V、I54L/M、I84V及P7/P1與P1/P6 Gag及GagPol多蛋白前體裂解處。這些突變株在福司安普那韋單藥治療的新患者(未用過(guò)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療患者)中也分離到，與其他PIs有交叉耐藥。
1.5 HIV入胞抑制藥耐藥性及耐藥機(jī)制HIV入胞抑制藥目前只有一個(gè)品種上市，即FuzeonTM(T20，enfuvirtide)。體外可誘導(dǎo)T20耐藥變株，基因型突變?cè)趃p41的3638殘基，突變株對(duì)T20敏感性下降5～684倍；臨床也分離到T20耐藥變株，突變?cè)趃p41 HR1(Nterminal heptad repeat，NHR)的3645殘基(Q32H/R、G36D/S、I37V、V38A/M、Q39R/H、Q40H、N42T/D/Q/H、N43D/S/K/Q、L44M、L45M、R46M、V69I)，對(duì)T20敏感性下降4～422倍［25，26］。在NHR與CHR(Cterminal heptad repeat)連接處及CHR也可發(fā)生突變，位于HR2(CHR)的突變S138A伴發(fā)于43突變，使耐藥性在原有基礎(chǔ)上再增加3倍。V38A/M、N42T/D/Q/H、N43D/S/K/Q呈高度耐藥，G36D/S、L44M、L45M的耐藥程度較低，部分突變株的復(fù)制能力下降。近期報(bào)道［27］，有105%未用過(guò)T20治療患者可發(fā)生耐藥突變，基因多形性(polymorphisms)在HIV非B亞型及重組型發(fā)生率比B亞型多。不同取代與亞型有關(guān)：N42S發(fā)生在亞型A、B、G及C，不發(fā)生在亞型F；Q56R發(fā)生在亞型A(CRF02AG)；L54M發(fā)生在亞型B(CRF14BG)。
2 抗乙型肝炎病毒(HBV)藥
2.1 抗HBV的治療針對(duì)慢性活動(dòng)性肝炎(CHB)，治療的近期目的是持續(xù)降低病毒載量，ALT正常，改進(jìn)肝病理及清除HBeAg；遠(yuǎn)期目的是防止肝炎進(jìn)展為肝硬化，肝功失代償及肝癌。當(dāng)今臨床應(yīng)用的抗HBV藥物有干擾素α(IFN)、拉米夫定(lamivudin，3TC)、阿德福韋二吡呋酯(adefovir dipivoxil，ADV)及恩替卡韋(entecavir，ETV，2005年3月上市)，前三藥在臨床應(yīng)用較久，表1及表2比較三藥療效。三個(gè)化學(xué)藥的作用靶位均為HBV DNA聚合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶［28］。
2.2 拉米夫定的耐藥及耐藥機(jī)制3TC抑制HBV復(fù)制，降低病毒載量效果顯著，但易引起耐藥。亞洲多中心研究報(bào)道，3TC用藥1、2、3、4及5年，其耐藥發(fā)生率分別為15%、38%、55%、67%及69%［29，30］。對(duì)HBeAg陰性患者，3TC的耐藥發(fā)生率更高。因HBV復(fù)制率高［31］，每天產(chǎn)生約1011毒粒；由前病毒(前病毒RNA)進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄時(shí)，HBV DNAP/RT缺乏糾錯(cuò)功能(proofreading)，無(wú)3′5′外切酶，每個(gè)復(fù)制循環(huán)，每個(gè)堿基的錯(cuò)配率為10-4；現(xiàn)有藥物對(duì)核內(nèi)cccDNA(共價(jià)閉環(huán)DNA)無(wú)抑制作用，cccDNA在感染細(xì)胞內(nèi)存在一定拷貝數(shù)，使HBV DNA可持續(xù)復(fù)制等因素，HBV易發(fā)生耐藥突變是可想象的。耐藥是3TC臨床治療中的重要問(wèn)題，也是新藥開(kāi)發(fā)必需考慮的問(wèn)題。發(fā)生耐藥株后，療效下降，病情反復(fù)，原已降低的HBV DNA及ALT又上升，一般上升幅度較低，不超過(guò)治療前水平。發(fā)生耐藥突變后，繼續(xù)用3TC治療，對(duì)部分患者仍有療效，肝病理變化繼續(xù)改進(jìn)，但也有41%患者病情加重，尤其在肝移植及HIV/HBV共感染患者可引起進(jìn)行性肝硬化，肝病理?yè)p傷加重，甚至發(fā)展為嚴(yán)重肝炎。對(duì)已發(fā)生耐藥突變患者［32～34］，是繼續(xù)用藥或停藥或改用其他藥物，文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果矛盾，并且不同耐藥株復(fù)制能力不同，是否繼續(xù)用3TC治療，應(yīng)根據(jù)耐藥株特征及臨床肝病情況(肝功代償或失代償)，加以綜合考慮，因人而異制定方案(表3)。HBV DNA聚合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶可分五個(gè)保守的功能亞區(qū)［35，36］，耐藥突變常發(fā)生在HBV DNA聚合酶C基序高度保守區(qū)YMDD(酪氨酸蛋氨酸天冬氨酸天 冬氨酸)內(nèi)，蛋氨酸被異亮氨酸(YIDD)或纈氨酸(YVDD)取代。最常見(jiàn)的變異為M552I/V及L528M/M552V，其他有L528M/M552I、A529T、V521L、L428V/I、L430M、V521L、A548V等。 除前五個(gè)耐藥突變株在體外研究較多外，其他研究較少，與耐藥關(guān)聯(lián)性不夠了解。單個(gè)氨基酸的取代，就可引起高度耐藥，如M552V(即M184V)對(duì)3TC的敏感性降低>1000倍。3TC出現(xiàn)耐藥后，90%患者病毒載量及ALT水平上升，其上升程度低于治療前水平。各突變株對(duì)3TC敏感性不一，其復(fù)制能力也不同，如M552I/V任一突變，使突變株復(fù)制能力下降；如兩者分別合并有L528M突變，可使突變株復(fù)制能力恢復(fù)。3TC耐藥機(jī)制有三方面：①YMDD突變可使3TC三磷酸的底物結(jié)合口袋構(gòu)型改變，產(chǎn)生空間障礙，使3TC三磷酸結(jié)合能力下降；②3TC耐藥株DNAP/RT的催化效率改變，使3TC進(jìn)入HBV DNA效率降低；③3TC被焦磷酸解或ATP依賴(lài)的焦磷酸解將引物末端結(jié)合的3TCMP切除增加。V521L(B區(qū))是在阿德福韋二吡呋酯(ADV)進(jìn)行臨床Ⅲ期試驗(yàn)時(shí)，對(duì)入選患者進(jìn)行基礎(chǔ)基因型分析而發(fā)現(xiàn)的3TC突變株，發(fā)生率為9%～23%［37］。其不改變野株或耐藥株對(duì)3TC、噴昔洛韋及ADV的敏感性，但增加病毒復(fù)制能力。可能機(jī)理有2：其1為使HBV DNA模板再定位，因B區(qū)與模板定位有關(guān)。其2為影響與酶聚合反應(yīng)有關(guān)的其他殘基，V521位于接近催化中心的DNA模板下面，是一補(bǔ)償性突變。由于其增加病毒復(fù)制效率，如患者發(fā)生此取代，不能再用3TC治療。對(duì)A529T在體外進(jìn)行研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)其復(fù)制依賴(lài)3TC，但A529T突變使與pol基因重疊的外膜基因(S基因)產(chǎn)生一終止密碼，使HBsAg及病毒分泌障礙。含有此突變患者，血清HBV DNA不上升，也不發(fā)生進(jìn)行性肝炎加重。如發(fā)生其它依賴(lài)3TC復(fù)制的突變株，需停用3TC。由上所述可歸納幾點(diǎn)：①基因型突變不一定同時(shí)伴有表型改變；②每一突變株，不論是單點(diǎn)突變或多處取代，該突變株需在體外進(jìn)行特征研究，包括對(duì)藥物敏感性、復(fù)制能力、復(fù)制是否依賴(lài)誘導(dǎo)突變的藥物及對(duì)酶分子結(jié)構(gòu)影響的機(jī)理等；③臨床觀察耐藥是否與此突變有關(guān)。可見(jiàn)，每一突變株的研究是很復(fù)雜的。對(duì)HBV感染進(jìn)行肝移植患者，術(shù)后一般用3TC或3TC+HBIg治療，以預(yù)防HBV復(fù)發(fā)。HBIg誘導(dǎo)的耐藥突變，常發(fā)生在HBV DNAP/RT的AB間區(qū)。大規(guī)模HBV疫苗接種也可誘導(dǎo)突變株，逃避疫苗的保護(hù)作用。如臺(tái)灣于1984年開(kāi)始大規(guī)模HBV疫苗接種，10年后發(fā)現(xiàn)在HBV慢性攜帶者體內(nèi)HBV逃逸變株由8%上升到28%。這兩種突變株對(duì)3TC均敏感，長(zhǎng)期應(yīng)用3TC治療，在原變異的基礎(chǔ)上可再誘發(fā)3TC耐藥突變，使治療失敗。3TC耐藥株與其它抗HBV L型核苷衍生物(FTC、telbivudine)及泛昔洛韋、恩替卡韋(恩替卡韋高劑量可克服交叉耐藥)有交叉耐藥。
表1 HBeAg陽(yáng)性的CHB對(duì)抗病毒治療反應(yīng)（略）
表2 HBeAg陰性的CHB對(duì)抗病毒治療反應(yīng)（略）
* IFN及3TC：分子雜交； ADV：PCR； NA：未測(cè)定。
表3 治療CHB的建議（略）
* HBVDNA>105拷貝/ml；# DDW04：2004年美國(guó)消化道疾病周?chē)?guó)際會(huì)議［28］。
2.3 阿德福韋二吡呋酯的耐藥及耐藥機(jī)制［38，39］ADV為核苷酸衍生物，臨床應(yīng)用中不易產(chǎn)生耐藥突變，用藥1年、2年、3年及4年的耐藥突變率分別為0%、2%、5%～6%及18%。近期報(bào)道124例HBV患者接受ADV治療96周，在2例患者發(fā)現(xiàn)N584T(即N236T，D區(qū))突變，體外該突變株對(duì)ADV敏感性下降
2.4 恩替卡韋的耐藥及耐藥機(jī)制［40］ETV為核苷衍生物，對(duì)HBV野株及3TC耐藥株具有很強(qiáng)的抑制作用(表4)［33］，臨床長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)3TC耐藥患者療效明顯，并且不易產(chǎn)生耐藥突變。Tenney［40］報(bào)道恩替卡韋Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，有2例患者發(fā)生病毒反跳，出現(xiàn)耐藥突變。患者A用3TC治療54周后，用ETV 05mg治療52周，繼用ETV及3TC 100mg治療89周，病毒反跳發(fā)生在ETV開(kāi)始用藥后的133周。耐藥株基因分析，在原3TC耐藥突變的基礎(chǔ)上(V173L/L180M/M204V)又增加兩個(gè)突變(I169T及M250V)， 體外研究對(duì)ETV敏感性降低除原3TC耐藥突變外，還需M250V取代。患者B為肝移植病人，用ETV前，曾用過(guò)泛昔洛韋、更昔洛韋、磷甲酸鈉及3TC，均治療失敗。耐藥株有多處突變(S78T/V173L/L180M/T184S/M204V)。病毒反跳發(fā)生在用10mg ETV 76周后。耐藥株基因分析，在原耐藥突變基礎(chǔ)上，又增加三個(gè)突變(T184G/I169T/S202I)。體外分析，當(dāng)T184G及S202I與3TC耐藥突變共存時(shí)，對(duì)ETV敏感性降低最多。因此，ETV長(zhǎng)期用藥，若在3TC耐藥突變的基礎(chǔ)上，加上ETV特有的耐藥突變，可使治療失敗。
表4 抗HBV藥物對(duì)HBV野株及3TC耐藥株的IC50及在10μmol/L濃度下的復(fù)制能力（略）
LD4FC：2′3′二脫氧2′3′二脫氫βL5氟胞啶核苷； LFMAU：2′氟5甲基βL阿糖尿嘧啶； DDAPD：二氧戊環(huán)鳥(niǎo)苷前藥。
3 抗流感病毒藥
3.1 抗流感病毒藥的作用靶點(diǎn)［41］臨床應(yīng)用的抗流感病毒藥有金剛烷胺、金剛乙胺、扎那米韋及奧塞米韋4個(gè)品種。金剛烷胺及金剛乙胺上市較早，兩者只抑制流感病毒甲型。金剛烷胺對(duì)流感病毒M2蛋白離子通道的作用與其抗病毒作用機(jī)制有關(guān)。兩者作用機(jī)理相同，均為籠狀化合物，作用于病毒四聚體穿膜蛋白M2離子通道，阻礙H+離子由酸化的內(nèi)體通過(guò)M2離子通道進(jìn)入毒粒內(nèi)部，不能降低毒粒內(nèi)部pH，從而不能誘導(dǎo)酸依賴(lài)的HA構(gòu)型改變，阻礙病毒外膜與內(nèi)體膜(漿膜)融合，使病毒基因組復(fù)合體不能進(jìn)入胞漿。兩者作用于病毒吸附后到病毒外膜與內(nèi)體膜融合這一時(shí)間段。扎那米韋及奧塞米韋(達(dá)菲)為1999年上市新藥，兩者為流感病毒神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase，NA)慢結(jié)合抑制劑，對(duì)甲、乙型流感病毒均有抑制活性。扎那米韋及奧塞米韋也是利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)成功開(kāi)發(fā)的典范。近年由于禽流感(H5N1)的暴發(fā)，WHO一再警告流感的大流行。據(jù)報(bào)道奧塞米韋在臨床上對(duì)禽流感患者有效，與禽流感病毒接觸過(guò)的人只要在48h內(nèi)服用奧塞米韋，可不出現(xiàn)禽流感癥狀。發(fā)達(dá)國(guó)家都在增加奧塞米韋的庫(kù)存，英國(guó)及法國(guó)均訂購(gòu)了供1500萬(wàn)人份使用的藥量，美國(guó)也訂購(gòu)了供230萬(wàn)人份使用的藥量。
3.2 金剛烷胺的耐藥及耐藥機(jī)制［42］體內(nèi)、外流感甲型病毒對(duì)金剛烷胺均易產(chǎn)生耐藥，耐藥與編碼M2蛋白基因的單個(gè)核苷酸突變有關(guān)，與抗性有關(guān)的突變主要發(fā)生在位于跨膜域α螺旋區(qū)的26、27、30、31及34位氨基酸，以31位突變最常見(jiàn)，該區(qū)域?yàn)榻饎偼榘奉?lèi)藥物作用靶點(diǎn)。突變株的毒力不降低，仍可在人群中引起感染，約30%的成人及兒童在治療的d5～7天可分離耐藥株，耐藥株對(duì)扎那米韋、奧塞米韋及利巴韋林仍敏感。
3.3 扎那米韋及奧塞米韋的耐藥及耐藥機(jī)制［43，44］神經(jīng)氨酸酶廣泛存在動(dòng)物及微生物中，是一種苷水解酶，可將細(xì)胞表面以苷鍵連接在糖蛋白和糖脂上的唾液酸水解，在微生物的感染和傳播中發(fā)揮重要作用。流感病毒神經(jīng)氨酸酶是病毒復(fù)制的關(guān)鍵酶，破壞細(xì)胞表面病毒血凝素(HA)受體，協(xié)助子代毒粒由感染細(xì)胞表面釋放，防止毒粒聚集，促使毒粒通過(guò)呼吸道黏液，有利于其在呼吸道黏膜擴(kuò)散。體外及臨床均發(fā)現(xiàn)病毒神經(jīng)氨酸酶的耐藥變異毒株(表5)，扎那米韋治療的正常患者未分離到耐藥株。奧塞米韋治療患者，1%成人患者及5%兒童患者可分離到耐藥株，兒童患者易產(chǎn)生耐藥突變，用藥d4即可分離到耐藥株。耐藥變異毒株的復(fù)制能力下降，對(duì)小鼠及雪貂的毒力、致病性扎那米韋及傳染性均較野株弱，其臨床意義不明。耐藥取代特征與病毒型有關(guān)。對(duì)His 274Tyr分子耐藥機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)His 274Tyr及His 274Phe變株NA對(duì)奧塞米韋敏感性降低是因取代氨基酸的側(cè)鏈大，影響Glu276的再定位(奧塞米韋結(jié)合需Glu276再定位reorientation)。 如以側(cè)鏈較小的Gly、Asn、Ser及Gln取代，則對(duì)奧塞米韋敏感性增加或不改變，但對(duì)扎那米韋敏感性降低。流感病毒A/Tokyo/3/67(H3N2)的His 274Tyr取代，不影響對(duì)奧塞米韋及扎那米韋的敏感性。說(shuō)明274位氨基酸側(cè)鏈的體積影響流感N1 NA對(duì)奧塞米韋及扎那米韋的敏感性，但不影響N2 NA對(duì)奧塞米韋及扎那米韋的敏感性。
表5 （略）
4 抗皰疹病毒(HSV)藥
4.1 抗皰疹病毒藥的作用靶點(diǎn)臨床應(yīng)用的抗皰疹病毒藥有近20個(gè)品種，絕大部分為核苷或核苷酸衍生物，作用靶點(diǎn)為HSV編碼的DNA聚合酶(DNAP)，作為酶天然底物的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制酶活性，阻礙病毒DNA合成，并終止病毒DNA鏈的延長(zhǎng)。它們均需在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性三磷酸或二磷酸衍生物，才能發(fā)揮抑制HSV DNAP作用。第一步磷酸化是限速因子，與HSV編碼的胸腺嘧啶核苷激酶(thymidine kinase，TK)有關(guān)。
4.2 阿昔洛韋(ACV)的耐藥及耐藥機(jī)制［45］阿昔洛韋(aciclovir，ACV)于20世紀(jì)80年代初上市，由于其高效低毒，被譽(yù)為抗病毒藥物發(fā)展史的里程碑，直到目前阿昔洛韋仍為抗單純皰疹病毒首選藥物。ACV是一開(kāi)環(huán)核苷，其活性化合物為阿昔洛韋三磷酸。阿昔洛韋第一步磷酸化依賴(lài)單純皰疹病毒基因編碼的胸腺嘧啶核苷激酶(TK)，該酶只存在于單純皰疹病毒感染的細(xì)胞內(nèi)，正常細(xì)胞內(nèi)無(wú)此酶。因此只有在感染的細(xì)胞內(nèi)阿昔洛韋才能進(jìn)行關(guān)鍵的第一步磷酸化，生成阿昔洛韋一磷酸，以后在細(xì)胞核苷酸激酶的催化下，相繼生成阿昔洛韋二磷酸及阿昔洛韋三磷酸，后者發(fā)揮抗病毒DNAP作用。免疫功能正常患者發(fā)生ACV耐藥突變很少(
5 如何預(yù)防耐藥突變
(1)患者用藥的依從性 患者用藥依從性對(duì)預(yù)防耐藥突變非常重要，防止不規(guī)則用藥或任意中斷用藥。British Columbia Center觀察1200例HIV患者耐藥發(fā)展情況，發(fā)現(xiàn)服藥依從性是是否產(chǎn)生耐藥的最強(qiáng)因素。(2)采取最佳聯(lián)合用藥方案及劑量，以降低或延緩發(fā)生耐藥。(3)治療前了解感染毒株對(duì)藥物敏感性。(4)用藥早期，監(jiān)測(cè)病毒載量，觀察患者對(duì)治療反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整治療方案。
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關(guān)鍵詞：生物制藥；抗病毒藥物；領(lǐng)域
目前，在當(dāng)前的社會(huì)發(fā)展過(guò)程中，抗病毒藥物已經(jīng)廣泛的應(yīng)用到人們的生活當(dāng)中，而且還延伸到了其他的領(lǐng)域，從而推動(dòng)了我國(guó)生物制藥行業(yè)的發(fā)展。
一、第一個(gè)上市的抗病毒藥――金剛烷胺
金剛烷胺是在1959年第一個(gè)上市的抗病毒藥物，這種藥物具有多巴胺抗病毒的作用，而且也可以預(yù)防和治療對(duì)病毒性疾病引起的神經(jīng)，有效的扼制了亞甲型流感病毒的傳播和感染。這種藥物的作用機(jī)制主要是對(duì)流感病毒在人體中的穿入進(jìn)行阻止，然后將藥物和帶有病毒的血細(xì)胞相互結(jié)合，從而抑制病毒的感染和傳播，使其到達(dá)到預(yù)防和治療疾病。但是這種，藥物在施工過(guò)程中，我們逐漸的發(fā)現(xiàn)其中存在著一些問(wèn)題，嚴(yán)重的影響了人們的身體健康，比如在施工過(guò)程中，神經(jīng)中樞會(huì)出現(xiàn)一些不良的反應(yīng)，給人們的正常生活帶來(lái)一定的影響。由于該藥品可透過(guò)血腦屏障，因此在孕婦以及耐受性較低的人群在對(duì)其進(jìn)行施工的時(shí)候一定要慎用。
二、利巴韋林
利巴韋林在1986年上市于美國(guó)，當(dāng)時(shí)只用于治療嬰幼兒合胞病毒感染。在長(zhǎng)期的實(shí)踐中，人們也逐漸認(rèn)可了這種藥物，并且在1998年7月向全球推廣，并且取得不錯(cuò)的效果。它主要是通過(guò)和α-2b干擾素重組的方法，來(lái)對(duì)丙型肝炎進(jìn)行治療。目前該藥物在臨床時(shí)的時(shí)候，主要用于呼吸道融合病毒性細(xì)支氣管炎的治療。
三、嗎啉胍
該藥物的主要作用抑制病毒基因組核酸的生長(zhǎng)繁殖，對(duì)病毒的DNA進(jìn)行一定的控制，從而抑制病毒的生產(chǎn)過(guò)程中DNA的聚合過(guò)程。目前在我國(guó)抗病的藥物的生產(chǎn)上，這種藥物的產(chǎn)量位居榜首，占我國(guó)總抗病毒藥物總產(chǎn)量的80%。但是，這種藥物在制造和使用過(guò)程，人們逐漸的發(fā)現(xiàn)其中存在的問(wèn)題，因此在許多發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)開(kāi)始停止了該藥物的生產(chǎn)。
四、阿昔洛韋
該藥物在1981年首次上市，主要用于在抑制抑制皰疹病毒DNAP，從而對(duì)病毒的DNA結(jié)構(gòu)鏈起到控制的作用，適用于對(duì)中皰疹性疾病。而且該藥物在使用的時(shí)候，對(duì)病毒的DNA鏈起到良好的抑制作用，阻礙了病毒DNA鏈的延伸，這也使得病毒部分正常的復(fù)雜，因此對(duì)人體的危害較小，具有一定的選擇性。這種抗病毒藥物，現(xiàn)在市場(chǎng)上已經(jīng)到了人們的廣泛應(yīng)用，而且，在對(duì)單純皰疹或帶狀皰疹癥狀可以進(jìn)行根除。
五、最新開(kāi)發(fā)的抗病毒藥物
1.帕拉米韋
1999年該藥物在美國(guó)上市，可選擇性抑制流感病毒表面的神經(jīng)氨酸酶，抑制流感病毒A和B的復(fù)制。具有噴霧劑、霧化劑、干粉氣溶劑等劑型，口服無(wú)效。適用于流感出現(xiàn)不到2日的成年人和12歲以上的青少年，且越早使用越好。
2、RWJ一270201
這種藥物的活性與扎那米韋、oseltamivir相似或更強(qiáng)，體外研究顯示對(duì)流感病毒有極高的選擇性，2001年在北美和歐洲開(kāi)始了用于治療流感的Ⅲ期臨床研究，詣在驗(yàn)證該藥每日1次口服療法的安全性和有效性。
3、BMS-232632
BMS-232632是新型的蛋白酶抑制劑。其I期臨床實(shí)驗(yàn)證明，其抗HIV活性比臨床應(yīng)用的 種蛋白酶抑制劑強(qiáng)，生物利用度良好，對(duì)其他耐藥病毒株所致的感染療效好。
4、SJ-3366
它是一種新的非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，與其他非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑有協(xié)同作用，抗HIV 感染的機(jī)制有多種，為臨床治療HIV感染提供了一種新的化合物。
六、其他抗病毒藥物
1更昔洛韋
更昔洛韋在1988年被批準(zhǔn)上市，主要是用于抑制巨細(xì)胞病毒DNA鏈的合成和復(fù)制，和ACV的相似，但是治療效果比AVC的強(qiáng)出50倍。這種藥物由于有著骨髓毒性，口服吸收效果較差，因此都是以注冊(cè)劑的形式進(jìn)行使用，而且這種藥物只限于對(duì)免疫功能受到嚴(yán)重破壞的人使用。
2泛昔洛韋
英國(guó)史克必成公司研制開(kāi)發(fā)的一開(kāi)環(huán)核苷類(lèi)抗皰疹病毒藥，系噴昔洛專(zhuān)構(gòu)前藥，口服后在腸道水解成噴昔洛韋。抗皰疹病毒譜類(lèi)似ACV。且抗病毒活性持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，血藥濃度高，口服15分鐘即可達(dá)到血藥峰濃度。1994年底被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)首先上市，用于治療急性帶狀皰疹，另外已證實(shí)FCV是減少皰疹后神經(jīng)痛的唯一抗病毒藥，后又追加治療生殖器皰疹，由于較好的生物利用度及較長(zhǎng)的作用時(shí)間，F(xiàn)CV將成為ACV的競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品。
3伐昔洛韋
它是ACV的前藥，1995年1月上市，同年6月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療帶狀皰疹，1995年11月在英國(guó)首先獲準(zhǔn)用于生殖器皰疹，追加適應(yīng)證包括皮膚粘膜的單純皰疹病毒（HSV）感染。生物利用度比ACV好3―5倍，因此口服VCV只需一日2或3次，比口服ACV一日5次要少，能提高病人的順從性，且二者療效相同。不同的是VCV在減輕帶狀皰疹患病期間伴發(fā)疼痛（zAP）比ACV更明顯，故VCV已成功地取代ACV成為治療帶狀皰疹、生殖器皰疹的一線藥物。常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、頭痛、嘔吐、腹瀉、便秘、眩暈及食欲不振等，VCV不適用于免疫受損及肝腎損傷的病人。
4噴昔洛韋
新為單磷酸化合物，故有選擇性，毒性小。1999年底本品在國(guó)外的專(zhuān)利全部期滿。本品的用藥指征近年有較大變化，突出的是可大劑量口服治療帶狀皰疹（400--800mg，一日5次），早期用藥可根除單純皰疹或帶狀皰疹的復(fù)發(fā)。特別對(duì)有免疫缺損患者，長(zhǎng)期（3―4年）連續(xù)用藥可防止反復(fù)感染，患乾可耐受治療，但腎衰病人和孕婦慎用。
5齊多夫定
是1987年上市的第1個(gè)抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。中國(guó)商品名為立妥威，該品種單獨(dú)用藥易產(chǎn)生耐藥性，毒副作用較大，是抗HIV新藥研究的基準(zhǔn)藥物及聯(lián)合治療的主要藥物之一，1997年銷(xiāo)售額為5.8億美元。
6拉米夫定
是1995年上市的氧硫雜環(huán)戊烷核苷物，其抗HIV活性高于AZT，毒剮作用也較1996年的銷(xiāo)售額為3.19億美元，19974.75億美元。3TC和AZT的復(fù)方制劑Comb于1997年9月獲FDA批準(zhǔn)上市，預(yù)計(jì)至年銷(xiāo)售額可達(dá)6.0億美元。
為1991―1994年相繼上市的3個(gè)抗逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。去羥肌苷和司他夫定1995―1996年在歐盟獲準(zhǔn)上市，作為一線藥物，也可用于兒童AIDS患者的治療，與酶抑制劑聯(lián)用有很好的抗病毒療效，1997銷(xiāo)售額為1.6億美元。
七、結(jié)束語(yǔ)
由于抗病毒藥物的研發(fā)在我國(guó)的生物制藥領(lǐng)域中起步比較晚，因此在我國(guó)的臨床研究過(guò)程總，對(duì)抗病毒藥物的使用和制造方面存在著一定的問(wèn)題，這就使得我國(guó)的生態(tài)制藥工業(yè)發(fā)展的十分的緩慢。近幾年，各種病毒性疾病在全球蔓延的速度非常快，這就使得治療藥物的需求量越來(lái)越大，這也不僅給我國(guó)生物制藥行業(yè)的發(fā)展帶來(lái)寬廣的發(fā)展前景，還給我國(guó)在聲音制藥行業(yè)帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)，因此我們還要在對(duì)抗病毒藥物進(jìn)行研發(fā)，并且對(duì)傳統(tǒng)的藥物生產(chǎn)技術(shù)進(jìn)行一定程度的改進(jìn)，從而促進(jìn)我國(guó)制藥工業(yè)的發(fā)展。
參考文獻(xiàn)
[關(guān)鍵詞] 經(jīng)皮無(wú)水酒精注射 恩替卡韋 原發(fā)性肝癌 預(yù)后
[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.7[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1673-7210（2011）02（c）-045-02
Clinical study of PEI with Antiviral treatment for primary liver cancer with HBV-DNA positive
WANG Dongsheng, WANG Chenggang, LU Ying, LIU Ming, LIU Haiyang
(Department of Intervention,Coal General Hospital, Beijing City,Beijng100028, China)
[Abstract] Objective: To study the therapeutic efficacy of PEI with Entecavir for the patients with primary liver cancer with HBV-DNA positive. Methods: 60 patients were devided into the treamtment group and the control group, they were treated by PEI. The treamtment group was treated by Entecavir. The control group was treamted by general remedy. Results: Three months later, the complete necrosis rate and recurrence rate were significantly difference in the treamtment group compared with the control group（P
[Key words] Percutaneous ethanol injection; Entecavir; Primary liver cancer; Prognosis
原發(fā)性肝癌是世界上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，每年約有60萬(wàn)人死于該病[1]。目前，局部消融治療已成為原發(fā)性肝癌常用治療手段。經(jīng)皮無(wú)水酒精注射（percutaneous ethanol injection, PEI）是直接將無(wú)水酒精注入腫瘤內(nèi)，使腫瘤細(xì)胞變性壞死、腫瘤周?chē)芡耆]塞，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤組織缺血壞死的一項(xiàng)技術(shù)。然而，在我國(guó)原發(fā)性肝癌患者多合并病毒性肝炎及肝炎后肝硬化。目前研究表明，HBV-DNA水平與肝細(xì)胞癌的發(fā)展水平相關(guān)[2]。因此在HBV-DNA陽(yáng)性原發(fā)性肝癌患者行PEI治療同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用抗乙肝病毒藥物治療對(duì)患者預(yù)后具有重要意義。恩替卡韋作為新一代核苷類(lèi)抗病毒藥物，在臨床抗病毒治療中應(yīng)用廣泛。我科2009年1月~2010年5月應(yīng)用PEI聯(lián)合恩替卡韋治療HBV-DNA陽(yáng)性原發(fā)性肝癌患者，取得良好臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下：
1 資料與方法
1.1 一般資料
HBV-DNA陽(yáng)性原發(fā)性肝癌患者60例，隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組，每組各30例。治療組中，男20例，女10例。年齡36~72歲，平均年齡（58.73±11.38）歲；對(duì)照組中，男22例，女8例，年齡37~74歲，平均年齡（61.37±12.56）歲。治療組中，肝功能A級(jí)7例，B級(jí)23例；對(duì)照組中，肝功能A級(jí)9例，B級(jí)21例。所有病例均經(jīng)AFP、腹部CT或磁共振等確定診斷。HBV-DNA含量均≥104 copy/ml。兩組患者在肝功能、年齡、性別等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 一般治療對(duì)照組：給予肌苷、維生素B、C及甘利欣等常規(guī)保肝藥物治療。治療組：在對(duì)照組常規(guī)保肝藥物治療基礎(chǔ)上，加用恩替卡韋0.5 mg口服，1次/d，療程30周。
1.2.2PEI治療在CT定位下，穿刺針經(jīng)皮穿刺至腫瘤內(nèi)，調(diào)整針尖位置至最佳處，回抽無(wú)血液及膽汁后，經(jīng)穿刺針緩慢注入無(wú)水酒精。采用多點(diǎn)注射方法。按腫瘤體積大小計(jì)算酒精用量。每周注射1次，4次為1療程。
1.2.3療效判斷治療后3個(gè)月，行增強(qiáng)CT檢查。病灶完全壞死：病灶表現(xiàn)低密度、無(wú)強(qiáng)化。病灶部分壞死：增強(qiáng)CT檢查示病灶有部分強(qiáng)化。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)數(shù)資料應(yīng)用χ2 檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
PEI治療結(jié)束3個(gè)月后，對(duì)照組病灶完全壞死率、1年生存率均明顯低于治療組（P＜0.05）。對(duì)照組腫瘤復(fù)發(fā)率明顯高于治療組（P＜0.05）。治療組中有27例HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為90%，對(duì)照組中有1例轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為3.33%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。見(jiàn)表1。
表1兩組患者臨床療效比較[n(%)]
Tab.1Comparison of curative efficacy between two groups[n(%)]
a指組間比較采用Fisher確切概率法
3 討論
目前，PEI治療是原發(fā)性肝癌常用治療手段。因無(wú)水酒精注入腫瘤內(nèi)后，能使腫瘤細(xì)胞脫水和蛋白質(zhì)變性，使腫瘤組織凝固壞死并使其周?chē)芡耆]塞，最終導(dǎo)致腫瘤組織壞死、形成纖維化。由于該方法具有安全、費(fèi)用低、容易操作等優(yōu)點(diǎn)，在臨床中應(yīng)用廣泛。然而，在我國(guó)原發(fā)性肝癌患者多合并乙型病毒性肝炎，在乙型肝炎病毒復(fù)制、整合及病毒蛋白表達(dá)過(guò)程中，可激活原癌基因、失活抑癌基因、影響機(jī)體DNA的修復(fù)，最終可導(dǎo)致肝癌的發(fā)生[3]。同時(shí)研究表明，HBV-DNA水平與肝細(xì)胞癌的發(fā)展水平相關(guān)[2]。因此在HBV-DNA陽(yáng)性原發(fā)性肝癌患者行PEI治療同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用抗乙肝病毒藥物治療對(duì)患者預(yù)后具有重要意義。
恩替卡韋作為新一代核苷類(lèi)抗病毒藥物，能快速、強(qiáng)效的抑制HBV的復(fù)制[4]，并且耐藥率低[5]。本研究顯示，治療組30例患者在應(yīng)用恩替卡韋后，27例HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為90%，明顯高于對(duì)照組，提示恩替卡韋能有效的抑制患者血清HBV-DNA水平，臨床療效肯定，與有關(guān)研究結(jié)果一致[6]。同時(shí)因恩替卡韋能快速抑制病毒復(fù)制、減輕肝細(xì)胞炎癥，使肝細(xì)胞得到再生及修復(fù)[7]，可減輕PEI導(dǎo)致的肝損害。
本組資料顯示，PEI治療結(jié)束3個(gè)月后，對(duì)照組病灶完全壞死率明顯低于治療組，提示PEI聯(lián)合應(yīng)用恩替卡韋療效明顯優(yōu)于單用PEI治療。而治療組腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，可能與恩替卡韋能快速抑制病毒復(fù)制、降低HBV-DNA水平，進(jìn)而抑制了HBV-DNA啟動(dòng)肝細(xì)胞癌基因的表達(dá)[8]有關(guān)。由于腫瘤復(fù)發(fā)是影響患者存活率的重要因素，而治療組患者腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，因此治療組1年生存率明顯高于對(duì)照組（χ2=4.571,P=0.033）。
本研究顯示，恩替卡韋能有效抑制乙肝病毒復(fù)制、降低肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。PEI聯(lián)合恩替卡韋治療HBV-DNA陽(yáng)性原發(fā)性肝癌患者，臨床療效良好，能有效改善原發(fā)性肝癌患者PEI治療后的生活質(zhì)量及預(yù)后。
[參考文獻(xiàn)]
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莊輝 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系和感染病中心教授、博士生導(dǎo)師，中國(guó)工程院院士，中華醫(yī)學(xué)會(huì)理事，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)名譽(yù)主任委員，《中國(guó)病毒病雜志》《中國(guó)病原生物學(xué)雜志》和《中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志》主編。
母嬰傳播是乙肝病毒（HBV）的重要傳播途徑之一。乙肝病毒表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性母親生育的新生兒，出生后接受乙肝免疫球蛋白 （HBIG） 和乙肝疫苗聯(lián)合免疫，母嬰傳播阻斷失敗率為5%～10%。在@些阻斷失敗的嬰兒中，絕大多數(shù)是由于其母親分娩時(shí)血清HBV DNA水平高。因此，各國(guó)乙肝防治指南或共識(shí)均建議：血清HBV DNA水平高的免疫耐受期（就是通常所說(shuō)的乙肝病毒攜帶者，主要表現(xiàn)為肝功能正常、HBV DNA含量高，肝臟B超正常）孕婦，應(yīng)在孕晚期使用抗病毒藥物預(yù)防母嬰傳播，新生兒出生后應(yīng)用乙肝免疫球蛋白加乙肝疫苗聯(lián)合免疫。
1.抗病毒指標(biāo)：HBV DNA>2×106
血清HBV DNA水平是判斷是否需要抗病毒治療的重要指標(biāo)。目前，孕婦應(yīng)用抗病毒藥物預(yù)防乙肝病毒母嬰傳播，各國(guó)建議的血清HBV DNA閾值均在106 IU/ml（國(guó)際單位/毫升）以上。我國(guó)指南將此閾值定為2×106 IU/ml。
孕婦血清HBV DNA
2.用藥時(shí)間：孕晚期
國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究表明，在妊娠晚期應(yīng)用抗病毒藥物預(yù)防乙肝病毒母嬰傳播的效果，與妊娠早期和中期沒(méi)有差異。因此，各國(guó)乙型肝炎防治指南或共識(shí)均建議，于孕晚期（孕28～32周開(kāi)始，我國(guó)指南建議孕24～28周開(kāi)始）應(yīng)用抗病毒藥物預(yù)防母嬰傳播。
3.停藥時(shí)間：分娩后
各國(guó)乙肝防治指南或共識(shí)，大多建議服用抗病毒藥物預(yù)防乙肝病毒母嬰傳播的女性可在產(chǎn)后停藥。如：中國(guó)、美國(guó)和歐洲指南均建議在分娩后或產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)停藥；亞太指南建議在分娩時(shí)或產(chǎn)后4～12周停藥；英國(guó)指南建議在產(chǎn)后4～12個(gè)月停藥。為了提高母乳喂養(yǎng)率，我國(guó)指南建議孕婦于分娩后停用抗病毒藥物。
Tips：有專(zhuān)家認(rèn)為，應(yīng)延遲至產(chǎn)后1個(gè)月停用抗病毒藥物。理由是：分娩后母親體內(nèi)激素水平恢復(fù)正常及子宮內(nèi)膜的修復(fù)需要1個(gè)月左右；新生兒出生后雖然進(jìn)行了聯(lián)合免疫接種，但主動(dòng)免疫產(chǎn)生抗體的時(shí)間是1個(gè)月以后。但實(shí)際上，上述兩點(diǎn)不是產(chǎn)后延長(zhǎng)抗病毒藥物的理由。首先，抗病毒藥物對(duì)母親體內(nèi)激素水平恢復(fù)正常和子宮內(nèi)膜修復(fù)無(wú)作用；其次，嬰兒已出生，母親繼續(xù)服用抗病毒藥物對(duì)預(yù)防母嬰傳播不起作用；第三，新生兒已接受乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，雖然出生半月內(nèi)尚未產(chǎn)生主動(dòng)免疫抗體，但因已注射乙肝免疫球蛋白，已有被動(dòng)抗體，可預(yù)防乙肝病毒感染。
4.藥物選擇：替諾福韋酯、替比夫定或拉米夫定
預(yù)防乙肝病毒母嬰傳播，孕期抗病毒藥物的選擇，各國(guó)乙肝防治指南或共識(shí)的建議類(lèi)似，我國(guó)指南建議的抗病毒藥物選擇順序是：替諾福韋酯、替比夫定或拉米夫定。
替諾福韋酯為首選藥物，其抗病毒力強(qiáng)，耐藥發(fā)生率低，價(jià)格便宜（2016年5月20日后各地已陸續(xù)降價(jià)），在阻斷乙肝病毒母嬰傳播中有較多的研究數(shù)據(jù)。
自干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、利巴韋林等抗病毒藥應(yīng)用于臨床以來(lái)，已成為人類(lèi)征戰(zhàn)乙肝、丙肝的有力武器。有效地抑制了患者體內(nèi)的乙肝或丙肝病毒，減緩了肝硬化進(jìn)程，使肝癌發(fā)生率下降，提高了患者的生存、生活質(zhì)量。
然而，在現(xiàn)實(shí)生活中，我們看到，有些肝炎患者用了抗病毒藥后，并沒(méi)有出現(xiàn)想象中的奇跡，有的甚至還引發(fā)某些副作用。
那么，如何讓抗病毒藥發(fā)揮最佳療效呢?一句話，抓住戰(zhàn)機(jī)，該出手時(shí)就出手。
一看氨基轉(zhuǎn)移酶(轉(zhuǎn)氨酶)活性的高低。對(duì)無(wú)癥狀乙肝病毒攜帶者，不管是“大三陽(yáng)”“小三陽(yáng)”，還是一個(gè)“陽(yáng)”、兩個(gè)“陽(yáng)”，也不管乙肝病毒脫氧核糖核酸是陰性、陽(yáng)性還是定量多么高，只要肝功能正常，不要盲目給予抗乙肝病毒藥。如果無(wú)癥狀乙肝病毒攜帶者出現(xiàn)了肝區(qū)隱痛、食欲下降、乏力不適等癥狀，若檢查氨基轉(zhuǎn)移酶不高，也不能急于給抗病毒藥。當(dāng)患者血中乙肝病毒脫氧核糖核酸陽(yáng)性，肝功能檢查提示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶超過(guò)正常值上限的2，5倍，應(yīng)及時(shí)用抗病毒藥。對(duì)有“大三陽(yáng)”或“小三陽(yáng)”的輕度慢性乙肝患者，經(jīng)檢查氨基轉(zhuǎn)移酶不超過(guò)正常上限2，5倍，活性一直不是很高；進(jìn)行肝穿刺病理學(xué)檢查只有輕微炎癥，炎癥活動(dòng)度1級(jí)以下，纖維化程度0－1期，患者體內(nèi)可能存在“免疫耐受”問(wèn)題，若應(yīng)用抗病毒藥，由于應(yīng)答率很低，效果也不理想。
二要選擇合適的藥物。慢性乙肝患者持續(xù)的高水平的乙肝病毒復(fù)制，是發(fā)展成為肝硬化和肝癌的高危因素，而有效的抗病毒治療可減少肝硬化和肝癌的發(fā)生率。選用何種抗病毒藥物，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、病情輕重、是否合并有肝硬化、病毒載量及有無(wú)變異、是否應(yīng)用過(guò)抗病毒治療、是否合并其他疾病以及患者的意愿等情況來(lái)綜合判斷。一般來(lái)講，首選核苷類(lèi)抗病毒藥物，如拉米夫定(賀普丁)、阿德福韋酯(賀維力)、恩替卡韋、替比夫定，用藥至少需要1年以上，以減少疾病反彈的機(jī)會(huì)。重型肝炎患者服用拉米夫定，可干擾逆轉(zhuǎn)錄酶的活性而有效地抑制乙肝病毒脫氧核糖核酸復(fù)制，降低血清及肝組織內(nèi)的病毒載量，并能改善肝組織的炎癥壞死程度。大部分患者對(duì)其耐受性較好，其主要缺點(diǎn)是容易導(dǎo)致耐藥。阿德福韋酯能抑制病毒復(fù)制，可有效降低病毒載量，特別是對(duì)于拉米夫定耐藥的患者仍然有效。因此可用于拉米夫定治療后發(fā)生病毒變異的病例，也可以用于中、重度肝功能不全和肝硬化失代償期的患者。常用劑量是安全的，應(yīng)用大劑量可能出現(xiàn)腎毒性。恩替卡韋是一種環(huán)戊基鳥(niǎo)苷類(lèi)似物，是乙肝病毒脫氧核糖核酸聚合酶的有效抑制劑，可抑制病毒復(fù)制的啟動(dòng)和延長(zhǎng)步驟，發(fā)揮作用較快，作用更強(qiáng)，對(duì)拉米夫定耐藥的病毒株也有明顯的抗病毒作用。對(duì)e抗原陽(yáng)性、無(wú)肝硬化失代償、年紀(jì)輕、病毒載量低的患者，可使用干擾素進(jìn)行治療，療程至少6個(gè)月。如果患者病毒載量偏高、有干擾素的禁忌證、用干擾素治療無(wú)效或肌注后出現(xiàn)高熱不能耐受者，可選用拉米夫定或阿德福韋酯。對(duì)于急性乙肝伴有骨髓抑制或糖尿病的患者，不要給予抗病毒治療。重型肝炎患者，不能用干擾素治療，以免加重肝細(xì)胞壞死。
三是急性丙肝要及時(shí)給予抗病毒藥。急性丙肝(HCV)感染的慢性化發(fā)生率高達(dá)50％～85％，進(jìn)展為肝癌的平均時(shí)間為20年左右，較乙肝病毒(HBV)感染后發(fā)展為肝癌的平均時(shí)間短。因此，一旦確診為急性丙肝，就要及時(shí)給予抗病毒藥物治療，在醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用長(zhǎng)效干擾素和利巴韋林，足量、足療程給藥，不要輕易停藥，方可避免造成病情波動(dòng)和加重。
臨床實(shí)踐表明，給肝炎患者應(yīng)用抗病毒藥，只要能抓住有利時(shí)機(jī)，合理選擇好藥物，就會(huì)提高療效，使眾多患者擺脫肝炎疾病的痛苦。
【摘要】目的：觀察艾滋病免費(fèi)抗病毒治療的臨床療效。方法：對(duì)17例艾滋病患者使用免費(fèi)抗病毒治療，適時(shí)檢測(cè)血常規(guī)、肝、腎功能、血糖、血脂、胸透、CD4細(xì)胞、病毒載量等，定期隨訪觀察臨床療效，藥物副作用。結(jié)果：死亡3例，停藥1例，13例臨床癥狀均不同改善，CD4細(xì)胞上升，病毒載量下降，生活、生存質(zhì)量明顯提高。結(jié)論：高效聯(lián)合抗病毒治療對(duì)艾滋病患者有確切療效，積極治療機(jī)會(huì)性感染，確保病人95%以上的依從性是治療成功的關(guān)鍵。
【關(guān)鍵詞】艾滋病；抗病毒治療
【中圖分類(lèi)號(hào)】R424【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1005-0515（2011）09-0162-01
1 資料與方法
1.1 資料來(lái)源： 襄陽(yáng)市襄州區(qū)疾病預(yù)防控制中心艾滋病治療檔案和中國(guó)疾病預(yù)防控制中心艾滋病治療信息庫(kù)數(shù)據(jù)。
2004年7月～2010年12月收治艾滋病患者17例，男9例，女8例；年齡最大的59歲,最小的15歲；傳播途徑：異性性傳播7例，受血傳播7例，獻(xiàn)血傳播3例。
1.2 治療方法： 治療入選對(duì)象CD4細(xì)胞常規(guī)檢測(cè)（1年2次）低于200U/L的感染者或低于350U/L并有嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染者。治療前至少對(duì)患者進(jìn)行3次依從性教育，并做相關(guān)心里支持。AZT+3TC+EFV 3例，D4T+3TC+NVP 5 例，AZT+3TC+NVP 3 例，D4T+3TC+EFV 1 例。
2 結(jié)果
2.1抗病毒治療基本情況：入組治療17例中，男9例，占治療人數(shù)52.94%；女8例，占治療人數(shù)47.06%；年齡最小的15歲，最大的59歲。17例經(jīng)抗病毒治療，目前在治病人13例，死亡3例，因依從性不好停藥1例。13例在治病人中6例抗病毒治療已達(dá)5年以上，3例3年以上，3例1年以上，1例未達(dá)半年；病人服藥依從性好，未出現(xiàn)抗病毒藥物漏服現(xiàn)象；經(jīng)治療后，其臨床相關(guān)癥狀均有不同程度的改善，機(jī)會(huì)性感染減少，勞動(dòng)力恢復(fù)，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。3例死亡病人中，2例發(fā)現(xiàn)時(shí)癥狀較重，服用到抗病毒藥物已遲，沒(méi)有達(dá)到治療效果，另外1例服藥依從性不好，未及時(shí)、足量服用抗病毒藥物。
2.2CD4變化情況： 在治13例患者中12例CD4上升，1例持平。
2.3病毒載量檢測(cè)情況： 在治13例患者中11例病毒載量1000拷貝/ml，1例治療未達(dá)半年，未做病毒載量。
3 結(jié)果
艾滋病既獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）, 是由人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染引起，導(dǎo)致被感染者免疫功能部分或完全喪失，CD+ 4細(xì)胞數(shù)量減少，繼而發(fā)生機(jī)會(huì)性感染、腫瘤等疾病最終死亡［1］。
抗病毒治療在遏制艾滋病病毒（HIV）感染的流行、延長(zhǎng)病人的生存時(shí)間等方面發(fā)揮了重要作用。為提高患者服藥的依從性，本研究按照《國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)》［1］的要求，對(duì)符合抗病毒治療條件的患者開(kāi)展深入細(xì)致的服藥前依從性教育，積極治療機(jī)會(huì)性感染，讓他們了解有關(guān)抗病毒治療和艾滋病的基礎(chǔ)知識(shí)，告知他們?cè)诜酶鞣N抗病毒藥物過(guò)程中可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，治療中如果出現(xiàn)問(wèn)題應(yīng)如何與醫(yī)務(wù)人員聯(lián)系［2］。17例患者中12例按照抗病毒治療規(guī)范能及時(shí)、聯(lián)合、足量服藥，服藥依從性好，未出現(xiàn)抗病毒藥物漏服現(xiàn)象，CD4+細(xì)胞上升，1 例CD+細(xì)胞持平。在治13例患者中11例病毒載量1000拷貝/ml，1例治療未達(dá)半年，未做病毒載量［2］。
終止治療原因分析，4例終止治療的病例，3例因嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染死亡，1例因依從性不好而終止治療。造成依從性不好的主要原因是患者生活較困難，文化程度低。要提高抗病毒治療的依從性，建議首先要讓病人的基本生活有保障，其次對(duì)病人的管理措施也需加強(qiáng)［2］。
HAART治療雖不能根除體內(nèi)的HIV，但可使被HIV破壞的免疫功能獲得恢復(fù)或部分恢復(fù)，使艾滋病人長(zhǎng)期存活［3］。本研究在治病人有6 例達(dá)到5年以上、3 例2年以上，3 例1年以上。
因此強(qiáng)調(diào)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）需長(zhǎng)期堅(jiān)持的治療過(guò)程，患者的依從性對(duì)于治療效果具有決定性作用，良好的依從性可減少病毒耐藥的出現(xiàn)，抗病毒作用更具有持久性，從而達(dá)到更好的療效；加強(qiáng)患者服藥依從性健康教育，按要求，足量、規(guī)范服用抗病毒藥物是保障治療效果的關(guān)鍵［4］。
總之，艾滋病抗病毒治療對(duì)艾滋病患者有確切療效，積極治療機(jī)會(huì)性感染和病人良好的依從性是治療成功的關(guān)鍵。科學(xué)規(guī)范的服藥督導(dǎo)管理是保證患者長(zhǎng)久保持良好依從性的可行方法。
參考文獻(xiàn)
［1］ 張福杰等編寫(xiě)組.國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒治療手冊(cè)（2版）［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：25-35.
［2］ 謝年華，孫敏等。武漢市艾滋病病人終止抗病毒治療原因分析。中國(guó)艾滋病性病，［R］.2010， 10（16）：510.
【關(guān)鍵詞】 艾滋病； 母嬰阻斷； HIV-DNA
艾滋病母嬰傳播可發(fā)生在妊娠、分娩或哺乳過(guò)程中，HIV陽(yáng)性孕婦約有15%～50%會(huì)發(fā)生母嬰傳播，且大約90%的兒童艾滋病感染來(lái)源于母嬰傳播［1］。因此，對(duì)HIV陽(yáng)性孕婦進(jìn)行產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后母嬰阻斷是兒童預(yù)防艾滋病感染的主要途徑。筆者所在醫(yī)院對(duì)2007年4月-2011年3月艾滋病病毒感染的孕婦47例，產(chǎn)前、產(chǎn)后進(jìn)行母嬰阻斷，臨床效果良好，現(xiàn)報(bào)告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 選擇筆者所在醫(yī)院2007年4月-2011年3月HIV陽(yáng)性孕婦47例，年齡22～31歲，平均（25.62±1.34）歲；孕周36～40周；初產(chǎn)婦35例，經(jīng)產(chǎn)婦12例；剖宮產(chǎn)14例，陰道產(chǎn)33例；47例全部為性傳播。入院行常規(guī)檢查，無(wú)其它疾病感染。
1.2 方法 HIV陽(yáng)性孕婦采用抗病毒藥物，齊多夫定（AZT）+拉米夫定（3TC）＋奈韋拉平（NVP）/施多寧（EFV）治療。服用抗病毒藥物前，對(duì)HIV陽(yáng)性孕婦進(jìn)行CD4細(xì)胞檢測(cè)，當(dāng)CD4< 250個(gè)/mm3時(shí)，選用齊多夫定（AZT）＋拉米夫定（3TC）＋奈韋拉平（NVP）；CD4≥250個(gè)/mm3時(shí)，選用齊多夫定（AZT）＋拉米夫定（3TC）＋施多寧（EFV）。自孕14周開(kāi)始服用，口服AZT 300 mg, 2次/d, 3TC 300 mg，1次/d，NVP 200 mg，1次/d，EFV 600 mg，1次/d，連續(xù)服藥至分娩后42 d，所有新生兒出生后一次性服用NVP 2 mg/kg，最大劑量為6 mg，服用AZT,每次服用4 mg/kg，2次/d，孕婦產(chǎn)前用藥滿4周，新生兒服用1周AZT；產(chǎn)前用藥不足4周，新生兒服用4周AZT。所有嬰兒出生后2個(gè)月進(jìn)行HIV-DNA的PCR檢測(cè)，檢測(cè)為陽(yáng)性則3個(gè)月后再檢測(cè)一次。所有嬰兒12個(gè)月、18個(gè)月進(jìn)行復(fù)檢HIV抗體。出生后實(shí)行人工喂養(yǎng)，定期查體、隨訪并進(jìn)行預(yù)防接種。
2 結(jié)果
47例孕婦均堅(jiān)持服用抗病毒藥物，38例出現(xiàn)輕微胃腸道反應(yīng)，6例出現(xiàn)貧血，2例出現(xiàn)肝腎功能損傷，1例出現(xiàn)藥物過(guò)敏。新生兒采取陰道產(chǎn)及剖宮產(chǎn)兩種分娩方式，全部順利出生，均未早產(chǎn)，無(wú)身體畸形。出生后2個(gè)月進(jìn)行HIV-DNA的PCR檢測(cè)，1例為陽(yáng)性，其余全部為陰性。陽(yáng)性新生兒3個(gè)月再進(jìn)行HIV-DNA的PCR檢測(cè)時(shí)為陽(yáng)性，阻斷失敗，阻斷成功率為97.87%。
3 討論
艾滋病母嬰傳播主要有三種途徑，即宮內(nèi)傳播、分娩過(guò)程中傳播和產(chǎn)后傳播。針對(duì)母嬰傳播的這三種途徑，盡可能的進(jìn)行母嬰阻斷，在無(wú)干預(yù)措施下,母嬰傳播率約為30 %～50 %。通過(guò)采取干預(yù)措施，傳播率可以降低到百分之幾［2］。首先，孕期服用抗病毒藥物治療，是防止宮內(nèi)母嬰傳播的阻斷措施。據(jù)研究資料顯示，25%～38 %的HIV垂直傳播為子宮內(nèi)傳播所致 ［1］。宮內(nèi)傳播是病毒通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒循環(huán)。孕婦在孕期就要服用抗病毒藥物進(jìn)行母嬰阻斷，AZT作為一種鏈終止物抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶，是世界上第一個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)的抗艾滋病病毒藥物，對(duì)預(yù)防母嬰傳播有較強(qiáng)作用［3］。再配合拉米夫定（3TC）＋奈韋拉平（NVP）/施多寧（EFV）治療，能有效防止艾滋病母嬰傳播，服用抗病毒藥物對(duì)身體會(huì)有不良反應(yīng)，但對(duì)生活影響較小。本研究47例HIV陽(yáng)性孕婦在服用抗病毒藥物過(guò)程中，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能等。38例出現(xiàn)輕微胃腸道反應(yīng)，6例出現(xiàn)貧血，2例出現(xiàn)肝腎功能損傷，1例出現(xiàn)藥物過(guò)敏。
分娩過(guò)程中的傳播是胎兒與含有病毒的血液及宮頸陰道分泌物接觸造成的。陰道分娩產(chǎn)道容易受損，從而極易導(dǎo)致產(chǎn)道污染，在陰道分娩過(guò)程中應(yīng)盡量避免會(huì)陰側(cè)切、人工破膜、使用胎頭吸引器或產(chǎn)鉗助產(chǎn)、宮內(nèi)胎兒頭皮監(jiān)測(cè)等產(chǎn)科損傷性操作，其可能增加艾滋病母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)。盡量縮短產(chǎn)程，避免強(qiáng)宮縮，縮短胎膜早破時(shí)間。選擇性剖宮產(chǎn)同樣能夠降低母嬰傳播的危險(xiǎn)。本研究47例HIV陽(yáng)性孕婦剖宮產(chǎn)14例，陰道產(chǎn)33例。從臨床觀察看，剖宮產(chǎn)不是降低嬰兒的傳播幾率的主要因素，而抗病毒藥物具有阻斷作用。兩種分娩方式比較無(wú)明顯差異。
產(chǎn)后通過(guò)實(shí)行人工喂養(yǎng)降低嬰兒感染HIV的可能性，母乳喂養(yǎng)使HIV感染嬰兒幾率增加，1/3～1/2的HIV母嬰傳播來(lái)自于母乳喂養(yǎng)。據(jù)研究表明［4］，在坦桑尼亞，出生后未感染HIV的新生兒，隨著哺乳時(shí)間的增長(zhǎng)，其感染HIV的危險(xiǎn)性也跟著增大。哺乳2年后，感染率驟然上升到17.9%。可見(jiàn)哺乳會(huì)影響到嬰兒HIV的感染。因此，HIV為陽(yáng)性的產(chǎn)婦，產(chǎn)后一定要杜絕母乳喂養(yǎng)及混合喂養(yǎng)，選擇合適的人工奶粉或配方奶粉實(shí)行人工喂養(yǎng)，有利于降低新生兒感染HIV的可能性［5］。
本研究對(duì)47例HIV陽(yáng)性孕婦產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后進(jìn)行母嬰阻斷，1例阻斷失敗，阻斷成功率為97.87%。總之，采取綜合及規(guī)范的母嬰阻斷措施，能有效地降低新生兒艾滋病的發(fā)生。
參 考 文 獻(xiàn)
［1］ 王臨.預(yù)防艾滋病母嬰傳播 ［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社,2006:2-3，19.
［2］ 楊梅，牟鴻江，趙鴻. 175 例孕產(chǎn)婦預(yù)防艾滋病母嬰傳播干預(yù)措施分析［J］.貴州醫(yī)藥,2011,35（2）:162-163.
慢性乙型肝炎(簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝)是人體感染乙肝病毒后所導(dǎo)致的一種嚴(yán)重的進(jìn)展性疾病。目前國(guó)內(nèi)外均認(rèn)為乙肝治療的關(guān)鍵是進(jìn)行抗病毒治療。然而，在乙肝患者進(jìn)行抗病毒治療的過(guò)程中(包括使用核苷類(lèi)似物以及干擾素類(lèi)藥物進(jìn)行的治療)，只要某種藥物使用的時(shí)間稍長(zhǎng)就容易使乙肝病毒產(chǎn)生耐藥性。長(zhǎng)期以來(lái)，乙肝病毒的耐藥性一直是乙肝治療中令人擔(dān)憂的問(wèn)題。
乙肝病毒是一種變異性很強(qiáng)的病毒，它在進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制的過(guò)程中，因?yàn)槠渲械暮颂呛怂峋酆厦负湍孓D(zhuǎn)錄酶缺乏校正的功能，所以可使該病毒在這一過(guò)程中發(fā)生一個(gè)或多個(gè)核苷酸的變異。乙肝病毒的這種變異可以是在慢性持續(xù)性感染過(guò)程中的自然變異：也可以是因?yàn)槭艿饺梭w免疫應(yīng)答和疫苗接種的影響，在人體免疫力的作用下發(fā)生的變異；也可以是受到各種抗病毒藥物的抵抗和誘導(dǎo)而發(fā)生的變異。臨床實(shí)踐證實(shí)，乙肝病毒產(chǎn)生耐藥的后果是相當(dāng)嚴(yán)重的。那么，這個(gè)嚴(yán)重的后果是如何產(chǎn)生的呢?
乙肝病毒是一種高復(fù)制病毒，它是以不斷自我復(fù)制的方式進(jìn)行繁殖的。如果復(fù)制后的病毒和原來(lái)一模一樣，那么乙肝病毒將保持原來(lái)的性狀，在復(fù)制的過(guò)程中若乙肝病毒脫氧核糖核酸的排列方式出現(xiàn)了錯(cuò)誤或變化，該病毒的性狀就會(huì)與原來(lái)不同。這種性狀與原乙肝病毒不同的病毒叫做病毒變異株。當(dāng)乙肝病毒發(fā)生變異后，原本在乙肝治療中有效的抗病毒藥物就會(huì)變得療效不佳，甚至完全失效。其原因就是乙肝病毒通過(guò)變異產(chǎn)生了對(duì)原治療藥物的耐藥性。
乙肝病毒對(duì)抗病毒藥物所產(chǎn)生的耐藥可分為表型耐藥和基因耐藥。表型耐藥是指乙肝患者在使用抗病毒藥物進(jìn)行治療時(shí)，其體內(nèi)的乙肝病毒水平有所上升。一般可通過(guò)測(cè)定乙肝患者體內(nèi)的抗病毒藥物濃度(IC50)來(lái)判斷其是否對(duì)抗病毒藥物發(fā)生了表型耐藥。乙肝患者的IC50水平升高說(shuō)明其對(duì)抗病毒藥物的敏感性已經(jīng)下降或其耐藥程度有所提高。這時(shí)只有增加用藥的劑量才能抑制變異的病毒進(jìn)行復(fù)制。基因型耐藥是指乙肝患者體內(nèi)的病毒聚合酶的基因發(fā)生了突變，形成了新的病毒基因序列。一般可通過(guò)測(cè)定乙肝患者的DNA基因序列或通過(guò)基因芯片技術(shù)來(lái)判斷其是否對(duì)抗病毒藥物產(chǎn)生了基因型耐藥。乙肝病毒發(fā)生變異后其生物學(xué)特性會(huì)有所改變，這會(huì)給慢性乙肝的防治帶來(lái)一系列的問(wèn)題。通常，乙肝病毒產(chǎn)生耐藥性后可能會(huì)出現(xiàn)如下幾種情況：①乙肝患者的病毒載量升高，但肝功能正常。此種情況―般出現(xiàn)在乙肝病毒發(fā)生變異的早期；②乙肝患者的病毒載量升高，而且肝功能出現(xiàn)了異常，大多數(shù)乙肝患者在病情開(kāi)始反彈后的1～4個(gè)月時(shí)還會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的情況；③個(gè)別乙肝患者的病情會(huì)急劇惡化，甚至可導(dǎo)致肝功能失代償。出現(xiàn)肝功能失代償?shù)幕颊叨喟胧歉闻K基礎(chǔ)較差或是晚期的肝病患者。乙肝患者體內(nèi)的病毒產(chǎn)生耐藥后，如果得不到其他有效藥物的及時(shí)對(duì)抗和抑制，該病毒就會(huì)在患者的體內(nèi)大量地復(fù)制，并使其病情出現(xiàn)反彈。在這種情況下，患者即使使用了新的抗病毒藥物甚至加大了用藥的劑量，也不會(huì)取得太好的療效，同時(shí)還會(huì)增加患者后續(xù)治療的難度。此外，乙肝病毒發(fā)生變異后，還有可能使乙肝疫苗的保護(hù)作用喪失。這樣一來(lái)，攜帶此類(lèi)病毒的乙肝患者就會(huì)給周?chē)说慕】祹?lái)威脅。
臨床實(shí)踐證實(shí)，由于拉米夫定的誘導(dǎo)使乙肝患者體內(nèi)的病毒發(fā)生YMDD變異的人數(shù)會(huì)隨著患者服藥時(shí)間的延長(zhǎng)而不斷增加。此類(lèi)患者在服用拉米夫定的第一年、第2年、第3年和第4年產(chǎn)生耐藥性的幾率分別為14％、38％、49％和66％。當(dāng)乙肝病毒中的變異株成為優(yōu)勢(shì)株時(shí)，該病毒就可能產(chǎn)生耐藥性，并可在患者的體內(nèi)重新活躍和復(fù)制，從而可導(dǎo)致其病毒載量的升高。乙肝e抗原呈阻性的病人在應(yīng)用阿德福韋酯進(jìn)行治療的第1年、第2年和第3年后，產(chǎn)生耐藥性的幾率分別為0、1.6％和3.1％。乙肝e抗原呈陰性的病人在應(yīng)用阿德福韋酯進(jìn)行治療的第1年、第2年和第3年，產(chǎn)生耐藥性的幾率分別為0、3.0％和5.9％～11％。所有因使用拉夫米定而產(chǎn)生的乙肝病毒耐藥株對(duì)阿德福韋酯均敏感，因使用阿德福韋酯所產(chǎn)生的乙肝病毒耐藥株對(duì)拉米夫定也敏感。到目前為止，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)同時(shí)對(duì)這兩種抗病毒藥物都耐藥的乙肝病毒耐藥株。恩替卡韋是目前公認(rèn)的抑制乙肝病毒效果好且速度快的核苷類(lèi)似物。在患病初期使用核苷類(lèi)似物進(jìn)行治療的乙肝患者和使用拉米夫定治療失敗的乙肝患者，在第1年產(chǎn)生耐藥性的幾率分別為0和1％。使用拉米夫定難以奏效的乙肝患者在使用恩替卡韋以后。在第2年和第3年產(chǎn)生耐藥性的幾率分別為10％和25％。
那么，在治療乙肝的過(guò)程中應(yīng)怎樣防止患者體內(nèi)的乙肝病毒產(chǎn)生耐藥性并使其獲得滿意的療效呢?首先，要選用合適的藥物把乙肝病毒的復(fù)制速度降到最低的限度；其次，可以選擇具有高耐藥基因屏障的藥物；最后，在用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)病毒的耐藥情況、乙肝病毒DNA和肝功能。一旦患者體內(nèi)的乙肝病毒產(chǎn)生了耐藥性，就要根據(jù)各種藥物的交叉耐藥情況為其調(diào)整用藥方案。目前，乙肝患者使用所有的口服核苷類(lèi)似物進(jìn)行治療時(shí)均可出現(xiàn)耐藥性。醫(yī)生可通過(guò)檢測(cè)乙肝患者在經(jīng)過(guò)24周的治療后其體內(nèi)的乙肝病毒DNA載量來(lái)預(yù)測(cè)其體內(nèi)的病毒是否會(huì)產(chǎn)生耐藥性，以便優(yōu)化治療方案和避免耐藥情況的出現(xiàn)。一旦乙肝患者被證實(shí)已對(duì)某種藥物產(chǎn)生了耐藥性，可通過(guò)調(diào)整治療方案，如加用或改用不存在交叉耐藥或存在較少交叉耐藥的抗病毒藥物進(jìn)行治療。需要注意的是，如果乙肝患者體內(nèi)的病毒對(duì)拉米夫定產(chǎn)生了耐藥性，那么，該患者應(yīng)將新的抗病毒藥物與拉米夫定聯(lián)合使用1～3個(gè)月，以避免因突然停用拉米夫定而導(dǎo)致其體內(nèi)可能存在的乙肝病毒的野毒株失去抑制和大量地復(fù)制，使患者的病情加重。
慢性乙肝的治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，不可能一蹴而就。因此，乙肝患者對(duì)該病既不能掉以輕心，也不能談虎色變，最好能在專(zhuān)科醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行系統(tǒng)化的治療。在進(jìn)行抗病毒治療的同時(shí)患者也不能忽視對(duì)自身免疫力的調(diào)整，要隨時(shí)監(jiān)測(cè)藥物的使用情況，并可適當(dāng)?shù)厥褂弥谐伤庍M(jìn)行配合治療。
今天，隨著乙肝抗病毒藥物的不斷研發(fā)成功，個(gè)別老藥“壟斷”乙肝治療市場(chǎng)的格局已被打破：抗病毒新藥替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋相繼問(wèn)世，登上抗擊乙肝的主戰(zhàn)場(chǎng)。下面，我們就一同來(lái)認(rèn)識(shí)這些乙肝抗病毒藥品的“新生力量”。
1恩替卡韋――以低耐藥與強(qiáng)效抗病毒贏得一致好評(píng)
恩替卡韋強(qiáng)力的抗病毒效果、極低的耐藥率，得到了專(zhuān)家和患者的肯定。來(lái)自第58屆美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)的報(bào)道顯示，恩替卡韋治療乙肝病毒e抗原陽(yáng)性的初治者，第4年仍保持對(duì)乙肝病毒的持續(xù)抑制，有91％的患者乙肝病毒DNA下降到檢測(cè)不到的水平，谷丙轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率為88％。
在贏得人們的信任之后，恩替卡韋在全球的銷(xiāo)量也一路飆升（2006年在我國(guó)上市）。有調(diào)研報(bào)告認(rèn)為，至2015年，恩替卡韋（博路定）將主導(dǎo)乙肝藥品市場(chǎng)。
恩替卡韋
點(diǎn)評(píng)：
恩替卡韋實(shí)現(xiàn)低耐藥性與強(qiáng)效抗病毒的較好結(jié)合，成為目前核苷類(lèi)抗病毒藥物的最佳產(chǎn)品，基本滿足人們目前對(duì)乙肝抗病毒藥的要求。
不過(guò)，除了以上“光環(huán)”之外，恩替卡韋也存在一些明顯的缺陷。一是高昂的治療費(fèi)用讓很多患者望而卻步。二是治療過(guò)程中較少出現(xiàn)乙肝病毒e抗原和e抗體的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，致使療程漫長(zhǎng)，停藥時(shí)間難以確定。另外，該藥在進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)研究過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)有一定的“致癌性”，也使得部分醫(yī)生和患者使用起來(lái)有后顧之憂。
服用恩替卡韋療程至少2年，一個(gè)療程費(fèi)用13000元左右
2替比夫定――最新進(jìn)入乙肝市場(chǎng)的“奇兵”
對(duì)于e抗原陽(yáng)性的慢性乙肝患者來(lái)說(shuō)，藥物的強(qiáng)效抑制病毒作用固然非常重要，但更重要的是：實(shí)現(xiàn)e抗原和e抗體的血清轉(zhuǎn)換（編者注：e抗原陽(yáng)性表示乙肝病毒復(fù)制活躍，傳染性較強(qiáng)；e抗體陽(yáng)性是病毒復(fù)制降低、傳染減少的標(biāo)志。e抗原和e抗體的血清轉(zhuǎn)換即從e抗原陽(yáng)性變成e抗體陽(yáng)性）。目前治療乙肝達(dá)成的共識(shí)是：“強(qiáng)效抑制乙肝病毒DNA ”與“高血清轉(zhuǎn)換”共同作為評(píng)價(jià)核苷類(lèi)藥物療效的重要指標(biāo)――替比夫定就正是在這個(gè)方面做得較好的抗乙肝病毒新藥。
替比夫定于2007年4月在國(guó)內(nèi)上市，在同類(lèi)抗乙肝病毒藥物中，替比夫定具有最高的乙肝病毒e抗原和e抗體血清轉(zhuǎn)換率和最好的安全性。替比夫定的上市，為乙肝患者提供了更多的選擇。
替比夫定
點(diǎn)評(píng)：
替比夫定的抗病毒作用僅次于恩替卡韋，優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋酯，其強(qiáng)效抗病毒作用毋庸置疑。不過(guò)，較高的耐藥率是替比夫定的“硬傷”，并使其未能進(jìn)入美國(guó)《乙肝防治指南》一線用藥。
但是替比夫定耐藥問(wèn)題并非無(wú)法克服，只要抓好初始用藥以及早期療效，就可以預(yù)警以后耐藥情況。使用替比夫定的初治者在24周時(shí)，如果其乙肝病毒DNA水平下降到不可檢測(cè)水平，那么治療2年后，這些患者就能取得較好療效；而24周效果不佳者，則可以根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整治療方案。這樣，既解決了較高耐藥率的困擾，又能對(duì)患者進(jìn)行跟蹤管理。
服用替比夫定療程至少2年，一個(gè)療程費(fèi)用8600元左右
3阿德福韋――國(guó)內(nèi)乙肝用藥“排頭兵”
由于研發(fā)阿德福韋的葛蘭素史克公司沒(méi)有對(duì)其所有化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行專(zhuān)利注冊(cè)保護(hù)，我國(guó)對(duì)阿德福韋進(jìn)行了進(jìn)一步研發(fā)，誕生了多種阿德福韋制劑，例如代丁、名正、阿迪仙、阿甘定、久樂(lè)等，名字雖然不一，實(shí)際都是一種藥。
如今，代丁作為國(guó)內(nèi)第一個(gè)上市的阿德福韋，已成為國(guó)內(nèi)乙肝用藥的“排頭兵”。
阿德福韋
點(diǎn)評(píng)：
阿德福韋能快速有效地降低患者血清中乙肝病毒DNA水平，并具有耐藥率低，耐受良好等優(yōu)點(diǎn)，與其他核苷類(lèi)抗乙肝病毒藥合用未發(fā)現(xiàn)交叉耐藥現(xiàn)象，可作為拉米夫定耐藥患者的替代用藥，是目前世界公認(rèn)的乙肝抗病毒一線用藥之一。它的缺點(diǎn)是可能引起腎臟功能損害，目前只能使用較為安全的劑量：10毫克/天（治療的最佳劑量是每天30毫克），這就使得療效不盡如人意。
阿德福韋是所有核苷類(lèi)抗病毒藥物中最便宜的一類(lèi)，每片10余元錢(qián)。服用阿德福韋療程至少2年，一個(gè)療程費(fèi)用4000～8000元
4佩樂(lè)能――個(gè)體化給藥的經(jīng)典長(zhǎng)效干擾素
2007年4月，在干擾素研發(fā)領(lǐng)域處于全球領(lǐng)先地位的先靈葆雅公司宣布：佩樂(lè)能（聚乙二醇干擾素α-2b）經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，正式用于治療慢性乙肝，這也是繼派羅欣之后又一個(gè)用于慢性乙肝治療的長(zhǎng)效干擾素。
干擾素用于慢性乙肝治療已有近20年的歷史，它較少出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，乙肝病毒e抗原血清轉(zhuǎn)化率也很高，是目前最常用的治乙肝藥物。然而，干擾素不良反應(yīng)多，藥物半衰期短，需隔日注射維持治療濃度，且多種因素都影響到它的療效。佩樂(lè)能正是根據(jù)普通干擾素的諸多弊端進(jìn)行改良后的長(zhǎng)效干擾素。
佩樂(lè)能
點(diǎn)評(píng)：
以佩樂(lè)能、派羅欣為代表的長(zhǎng)效干擾素已在包括美國(guó)、中國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家作為乙肝治療的一線用藥。與普通干擾素相比，長(zhǎng)效干擾素能在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間維持治療濃度，減少注射次數(shù)（每周注射1次），起到“長(zhǎng)效”的作用。
從理論上講，慢性乙肝患者停藥后復(fù)發(fā)是必然的，很難預(yù)防；但從臨床上看，畢竟還有一部分患者沒(méi)有復(fù)發(fā)，康復(fù)得比較順利。一般地說(shuō)，慢性乙肝常在停藥后1年內(nèi)復(fù)發(fā)，大多數(shù)在停藥后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，如停藥1年仍無(wú)復(fù)發(fā)，則少有復(fù)發(fā)。所以，停藥后必須緊密觀察，患者需要每個(gè)月復(fù)查肝功能，每一個(gè)季度復(fù)查乙肝病毒標(biāo)識(shí)物狀況。據(jù)國(guó)外報(bào)告，慢性乙肝患者停藥后1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率為37.5%～70%。國(guó)內(nèi)報(bào)告沒(méi)有這么高，如果患者發(fā)生了HBeAg（乙肝病毒e抗原）、HBeAb（乙肝病毒e抗體）血清學(xué)轉(zhuǎn)換（即HBeAg 消失、HBeAb轉(zhuǎn)為陽(yáng)性），則1年內(nèi)的總復(fù)發(fā)率為38%，2年內(nèi)總復(fù)發(fā)率為49%；如果未能發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換，1年內(nèi)累計(jì)復(fù)發(fā)率可達(dá)50%之上。
預(yù)防或減少乙肝復(fù)發(fā)，不僅需要醫(yī)生及時(shí)為患者制定正確的治療方案，也需要患者在治療和生活中積極配合。只有醫(yī)患雙方同時(shí)做好自身功課，才能早日達(dá)到治療目標(biāo)，預(yù)防或減少?gòu)?fù)發(fā)，實(shí)現(xiàn)病情的穩(wěn)定控制。
1. 抗病毒治療是根本 一些慢性乙肝患者僅應(yīng)用保肝降酶治療，雖可使病情暫時(shí)緩解，轉(zhuǎn)氨酶降至正常，但停藥后會(huì)反彈。而且，保肝降酶治療還可掩蓋疾病進(jìn)展。因此需要提醒乙肝患者，治療乙肝不能只看肝功能是否正常，關(guān)鍵要看HBeAg、HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBV DNA的持續(xù)轉(zhuǎn)陰，抗病毒治療才是根本。
2. 一定要規(guī)范使用抗病毒藥物 患者應(yīng)在專(zhuān)科醫(yī)生的指導(dǎo)下應(yīng)用抗病毒藥物，不可隨便停藥或吃吃停停，必須堅(jiān)持“長(zhǎng)期用藥”的原則，不能“見(jiàn)好就收”。如：使用核苷（酸）類(lèi)藥物治療，“大三陽(yáng)”患者一定要達(dá)到HBeAg、HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換，并鞏固一年，總療程不得少于兩年；“小三陽(yáng)”患者，達(dá)到HBV DNA轉(zhuǎn)陰后，盡量鞏固一年半以上，總療程兩年半以上。
3. 聯(lián)合用藥 如果抗病毒治療過(guò)程中發(fā)生病毒變異，不能單純換用另一種抗病毒藥，而應(yīng)加用與原藥無(wú)交叉耐藥的另一種抗病毒藥物聯(lián)合治療。
4．堅(jiān)持隨訪 患者在抗病毒治療過(guò)程中應(yīng)定期隨訪，按照醫(yī)囑每3個(gè)月或6個(gè)月復(fù)查HBV DNA、肝功能、乙肝標(biāo)志物等，以觀察抗病毒療效。抗病毒治療結(jié)束后，不論有無(wú)治療應(yīng)答，停藥后半年內(nèi)至少每2個(gè)月檢測(cè)1次以上指標(biāo)，以后每3～6個(gè)月檢測(cè)1次，至少隨訪12個(gè)月，以及早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象。隨訪中如有病情變化，應(yīng)縮短隨訪間隔。
5. 忌濫用藥物 很多藥物有肝毒性，如抗結(jié)核藥、抗生素等，濫用這些藥物容易引起乙肝復(fù)發(fā)。此外，不應(yīng)輕易相信所謂的土方、秘方等，因這些藥物有可能對(duì)肝臟造成很大損害，增加乙肝復(fù)發(fā)的可能。
TIPS
除了規(guī)范治療、堅(jiān)持隨訪、不濫用藥物，生活中，患者還應(yīng)做到以下幾點(diǎn)，才能有助預(yù)防復(fù)發(fā)。
預(yù)防其他疾病 感冒、膽囊炎等疾病，能引起肝功能異常，有誘使乙肝復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)注意預(yù)防。
【關(guān)鍵詞】HIV/AIDS患者 免費(fèi)用藥 抗病毒藥物 用藥調(diào)查
中圖分類(lèi)號(hào)：R97 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1005-0515（2011）7-273-02
艾滋病獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)，是感染人類(lèi)免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virs,HIV）后引起的一種慢性、進(jìn)行性的致命性疾病[1]，已成為威脅全人類(lèi)的重大傳染病，從1981年美國(guó)報(bào)道第一例艾滋病至今，艾滋病病毒（HIV）在全世界迅速蔓延。HIV主要損害人體免疫功能，破壞T淋巴細(xì)胞，造成免疫功能低下，引起各種機(jī)會(huì)性感染，幾乎全身器官受累，導(dǎo)致表現(xiàn)不一的多種臨床癥狀，又被稱(chēng)為“當(dāng)代瘟疫”，形勢(shì)非常嚴(yán)峻。現(xiàn)將我院門(mén)診HIV/AIDS患者及其國(guó)家免費(fèi)用藥情況報(bào)告如下：
1 資料與方法
1.1 資料來(lái)源
原始資料來(lái)源于我院門(mén)診2007～2010年HIV/AIDS患者免費(fèi)用藥有效數(shù)據(jù)。
1.2 方法
采用回顧性方法，調(diào)查HIV/AIDS患者及其免費(fèi)用藥情況。
2 結(jié)果
2.1 我院門(mén)診2007～2010年HIV/AIDS患者及其免費(fèi)用藥情況，詳見(jiàn)表1。
2.2 抗病毒藥物給藥方案，詳見(jiàn)表2，給藥方案：A=奈韋拉平+拉米夫定+齊多夫定；B=依菲韋倫+拉米夫定+齊多夫定；C=奈韋拉平+拉米夫定+司他夫定；D=依菲韋倫+拉米夫定+司他夫定；E=奈韋拉平+拉米夫定+去羥基苷；F=依菲韋倫+拉米夫定+去羥基苷；G=茚地那韋+拉米夫定+齊多夫定；H=茚地那韋+拉米夫定+司他夫定。
3 分析與討論
從表1中可見(jiàn)2007～2010年，HIV/AIDS患者：2008年比2007年增長(zhǎng)37.25%，2009年比2008年增長(zhǎng)42.10%，2010年比2009年增長(zhǎng)43.11%，男性比女性多，患者年齡主要在28～45歲之間，50歲以上有增加趨勢(shì)，都來(lái)自廣西，而柳州及周邊居多.HIV/AIDS患者免費(fèi)用藥量：2008年比2007年增長(zhǎng)19.79%，2009年比2008年增長(zhǎng)28.36%，1010年比2009年增長(zhǎng)33.77%。
AIDS的傳染途徑主要是性接觸傳播、血液傳播和母嬰傳播。本病主要通過(guò)性接觸，尤其是同性戀和靜脈注射而傳染,其次為治療性輸出和注射血液制品，分娩和哺乳也可致成傳染。高危人群有：同性戀者、性亂者和有多個(gè)者、靜脈藥癮者、接受輸血以及血液制品者、血友病患者、父母是艾滋病病人的兒童。我院門(mén)診HIV/AIDS患者以及男性患者之所以增多，主要原因可能是柳州及周邊人性開(kāi)放、靜脈吸毒、男同性戀增加等導(dǎo)致的。因此，AIDS的預(yù)防尤為重要，AIDS病因清楚，傳染途徑明確，是完全可以預(yù)防的。世界各國(guó)預(yù)防和控制AIDS實(shí)驗(yàn)證明，控制HIV流行的有效措施包括：（1）對(duì)廣大群眾進(jìn)行廣泛深入的預(yù)防HIV有關(guān)知識(shí)的宣傳教育；（2）安全血液供應(yīng)；（3）在高危人群推廣安全套；（4）對(duì)靜脈吸毒者提供清潔注射器或推行美沙酮替代維持；（5）及時(shí)規(guī)范治療性病；（6）為HIV感染者孕婦提供抗病毒治療阻斷母嬰傳播，但在高危人群中單純的宣傳教育效果有限必須有質(zhì)量可靠的安全套和清潔的注射器供應(yīng)作為支持[2，3]。加強(qiáng)艾滋病的宣傳教育和預(yù)防，以提高公眾對(duì)艾滋病的正確認(rèn)識(shí)，減少歧視，擴(kuò)大對(duì)艾滋病患者及其家庭的關(guān)愛(ài)和支持。
我院為三級(jí)專(zhuān)科醫(yī)院，是廣西HIV/SIDS患者定點(diǎn)治療醫(yī)院，用于門(mén)診HIV/AIDS患者的免費(fèi)藥物不多，比較穩(wěn)定。目前我院門(mén)診免費(fèi)抗HIV/AIDS藥物包括抗艾滋病病毒藥物、增強(qiáng)免疫功能藥物、艾滋病并發(fā)癥治療藥物、治療艾滋病中藥。抗艾滋病病毒藥物：是通過(guò)藥物抗病毒以逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、脫氧核糖核酸合成阻滯劑直接作用于HIV，阻止HIV復(fù)制而達(dá)到抗艾滋病病毒作用。抗病毒治療的目標(biāo)是抑制體內(nèi)HIV病毒的復(fù)制，以及重建免疫系統(tǒng)，所有一線治療方案均包括三種抗病毒治療藥物，其中包括兩種核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)類(lèi)藥物和一種非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTs）類(lèi)藥物[4]。我院門(mén)診使用的免費(fèi)抗病毒藥物包括核苷酸轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）齊多夫定、司他夫定、拉米夫定、去強(qiáng)肌苷（ddI）、非核苷酸轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）奈韋拉平、依非韋倫、蛋白酶抑制劑(PI)茚地奈韋等。增強(qiáng)免疫功能藥物：用于具有抗病毒復(fù)制和免疫調(diào)節(jié)作用的干擾素；艾滋病并發(fā)癥治療藥：主要用于卡氏肺囊蟲(chóng)感染的復(fù)方磺胺甲基異惡唑片和用于真菌感染的伊曲康唑膠囊；治療艾滋病中藥：使用具有提高免疫力、改善癥狀的唐草片及治療艾滋病不同證型的益艾康膠囊等、本院自制的廣艾3號(hào)、廣艾4號(hào)和廣艾7號(hào)等湯劑。而增強(qiáng)免疫功能藥物和艾滋病并發(fā)癥治療藥物一般是和抗病毒藥物聯(lián)合使用。從本人所統(tǒng)計(jì)的2007～2010年我院門(mén)診HIV/AIDS患者中，只有329例使用增強(qiáng)免疫功能藥物、艾滋病并發(fā)癥治療藥和治療艾滋病中藥，占總數(shù)的10.26%，大多數(shù)患者用國(guó)家免費(fèi)治療方案中的抗病毒方案，其給藥方案：A、B、C、D、E、F，用得比較多的是A和B，用得比較少的是G和H，詳見(jiàn)表2，用藥方案的選擇主要考慮治療效果、患者個(gè)體差異和藥物不良反應(yīng)。一系列的研究表明，治療后的患者免疫功能可以重新建立并能夠?qū)箼C(jī)會(huì)性感染，大大改善了患者的生活質(zhì)量[5]。由此可看出抗病毒藥物給藥方案在我院門(mén)診治療HIV/AIDS患者中占著主導(dǎo)地位，是主要的治療手段。免費(fèi)抗艾滋病病毒治療的開(kāi)展既可以減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，又可有效的遏制艾滋病的死亡率，其意義重大。
在查閱的使用抗病毒藥物中，有一些HIV/AIDS患者更改了給藥方案，一方面是由于國(guó)家免費(fèi)藥出現(xiàn)缺貨現(xiàn)象，醫(yī)師只能用1方案替代2方案，或是2方案替代1方案，或是其他方案；另一方面是由于這些抗病毒藥有很大的不良反應(yīng)，如司他夫定和去羥肌苷引起的外周神經(jīng)炎，齊多夫定引起的骨髓抑制，奈韋拉平和依菲韋倫引起的嚴(yán)重皮疹，奈韋拉平引起的肝功能損害，去羥肌苷和司他夫定引起的乳酸酸中毒，茚地那韋引起的腎結(jié)石，齊多夫定和司他夫定引起的巨紅細(xì)胞癥。這些藥物引起的不良反應(yīng)有些停藥可以自行消失，有些要通過(guò)藥物進(jìn)行治療。目前治療乳酸酸中毒主要是支持治療，可通過(guò)補(bǔ)充維生素B1核黃素來(lái)處理嚴(yán)重的患者[6]。齊多夫定和司他夫定引起的巨紅細(xì)胞癥，維生素E、鋅、N-乙酰半胱氨酸和鋰可能有一些保護(hù)作用，但是目前還沒(méi)有進(jìn)一步的體內(nèi)研究[6]。由于抗病毒給藥治療不能徹底清除患者體內(nèi)的病毒，治療一旦起始就要終身堅(jiān)持。但長(zhǎng)期抗病毒治療也帶來(lái)了藥物不良反應(yīng)、增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、病毒耐藥性等諸多問(wèn)題，影響患者的依從性。而中醫(yī)藥物具有保護(hù)細(xì)胞免疫功能，毒副作用減少，在早期單獨(dú)應(yīng)用，可能推遲抗病毒藥物的使用，避免諸多的不良反應(yīng)，或與抗病毒藥物同用，發(fā)揮協(xié)同作用。但是我院使用的中醫(yī)藥物治療HIV/AIDS患者比較少。可能原因：（1）國(guó)家免費(fèi)中藥時(shí)有斷貨現(xiàn)象，致使患者服藥時(shí)間不夠，有些患者路途遙遠(yuǎn)，來(lái)取藥不方便，主管醫(yī)師不得不停藥或改變用藥方案；（2）免費(fèi)中藥從國(guó)家定點(diǎn)發(fā)放處領(lǐng)取回醫(yī)院時(shí)，有的效期不遠(yuǎn)，當(dāng)患者來(lái)取藥時(shí)，有些藥品效期已很近，致使患者無(wú)藥可用；（3）有些中藥味道不易服用，如廣艾3號(hào)、廣艾4號(hào)和廣艾7號(hào)等湯劑，很多患者不愿服用，醫(yī)師只能更改方案。建議醫(yī)院HIV/AIDS國(guó)家免費(fèi)藥品聯(lián)絡(luò)員及時(shí)聯(lián)絡(luò)領(lǐng)回藥品，以滿足患者需要，建議醫(yī)師在藥品充足的情況下，恰當(dāng)使用中醫(yī)藥物。
參考文獻(xiàn)
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