時(shí)間：2022-09-09 09:15:22
開(kāi)篇：寫(xiě)作不僅是一種記錄，更是一種創(chuàng)造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇藥物臨床試驗(yàn)，希望這些內(nèi)容能成為您創(chuàng)作過(guò)程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進(jìn)步。
藥物臨床試驗(yàn)檔案的專業(yè)性相對(duì)較強(qiáng)。藥物臨床試驗(yàn)檔案能夠初步評(píng)價(jià)出藥物對(duì)人體的安全性，檢測(cè)出人體體內(nèi)的抗藥能力并促進(jìn)藥代動(dòng)力學(xué)的進(jìn)一步研究，為制藥方提供了有效的臨床依據(jù)。藥物臨床試驗(yàn)檔案在臨床治療中屬于評(píng)價(jià)階段，其作用是對(duì)藥品使用者進(jìn)行用藥評(píng)價(jià)并進(jìn)行相關(guān)記錄，通過(guò)試驗(yàn)結(jié)果確定藥品的可用性和安全性，明確用藥風(fēng)險(xiǎn)，為藥品申請(qǐng)生產(chǎn)提供有效信息。藥物臨床試驗(yàn)是由申請(qǐng)人自愿參加藥品應(yīng)用型研究，其目的是為了監(jiān)測(cè)藥品的臨床效果以及藥品使用后的相關(guān)不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)普通患者和特殊患者使用藥物的經(jīng)濟(jì)能力和安全性。在試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，盡可能減少患者藥品用量，降低患者體內(nèi)的抗藥性[1]。藥物臨床試驗(yàn)檔案應(yīng)分類保存并保證其信息的完整性。藥物臨床試驗(yàn)檔案的原始資料較為復(fù)雜且信息量較大，在管理藥物臨床試驗(yàn)檔案時(shí)，要有序的整理檔案確保藥物臨床試驗(yàn)檔案的完整性、安全性、可靠性，將藥物臨床試驗(yàn)檔案完好無(wú)損的保存在檔案室。信息記錄人員要保證試藥者信息的保密性，保護(hù)一手資料，從源頭上杜絕試藥者信息的外漏。試藥者的個(gè)人信息、新型藥品的處方、藥品的制作工藝等都受法律保護(hù)，其保密性具有相應(yīng)的法律效應(yīng)。藥物臨床試驗(yàn)部門(mén)應(yīng)該申請(qǐng)信息的保護(hù)，實(shí)驗(yàn)的相關(guān)資料只對(duì)國(guó)家藥監(jiān)機(jī)構(gòu)、臨床試藥部門(mén)、申辦方開(kāi)放，不得私自將信息外泄[2]。
藥物臨床試驗(yàn)檔案管理的現(xiàn)狀和對(duì)策
目前我國(guó)存儲(chǔ)檔案空間不充裕，大量的臨床資料雖然會(huì)保存在電子檔案中，但是大量的原始資料和紙質(zhì)版檔案仍然需要巨大的檔案存儲(chǔ)空間。每一位試藥者，其體檢結(jié)果、用藥時(shí)間、用藥劑量、臨床效果等信息都要進(jìn)行詳細(xì)的記錄并存儲(chǔ)于檔案室，這就要求檔案管理部門(mén)提供足夠大的檔案存儲(chǔ)空間，檔案存儲(chǔ)空間有限是目前需要解決的問(wèn)題之一。隨著科技的發(fā)展，醫(yī)療記錄水平也在不斷提高，電子病歷需要進(jìn)一步的升級(jí)，實(shí)現(xiàn)原始病例的電子錄入并實(shí)現(xiàn)新技術(shù)的普及。有效的對(duì)藥物臨床試驗(yàn)檔案進(jìn)行管理，電子檔案和數(shù)字化檔案逐漸取代紙質(zhì)版檔案，在降低對(duì)檔案存儲(chǔ)空間的同時(shí)，也實(shí)現(xiàn)了高效的檔案調(diào)取和檔案管理[3]。科學(xué)技術(shù)與醫(yī)療管理相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)高效管理藥物臨床試驗(yàn)檔案。臨床試藥的時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，長(zhǎng)時(shí)間高頻率的記錄就提高了對(duì)于管理的有效性的要求。長(zhǎng)時(shí)間高頻率的記錄信息就要求信息采集者具有^高的責(zé)任心，同時(shí)應(yīng)具有足夠的耐心和細(xì)心，仔細(xì)整理檔案并保存。信息的收集是藥物臨床試驗(yàn)檔案管理的重點(diǎn)，也是藥物臨床試驗(yàn)檔案管理的基礎(chǔ)。只有清晰的收集到信息，才能對(duì)藥物臨床試驗(yàn)檔案進(jìn)行高效的管理。與此同時(shí)，檔案管理人員還要重視藥物臨床試驗(yàn)后試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)，并對(duì)信息采集不足之處進(jìn)行及時(shí)的補(bǔ)充。
管理藥物臨床試驗(yàn)檔案的工作人員需要有較高的相關(guān)專業(yè)知識(shí)、具有責(zé)任心且有一定的管理能力[4]。在試藥者用藥之前，試藥者必須做全身檢查，確保其身體條件符合試藥要求。藥物臨床試驗(yàn)檔案管理人員必須按照國(guó)家的相關(guān)規(guī)定對(duì)現(xiàn)有檔案進(jìn)行管理，規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)檔案的管理流程，重視原始信息的收集，保證其真實(shí)性和安全性。管理人員在其工作中不僅要細(xì)心仔細(xì)，還要具有不斷學(xué)習(xí)的精神，不斷提高自身的管理能力，進(jìn)而促進(jìn)藥物臨床試驗(yàn)檔案的有效管理，為醫(yī)學(xué)研究事業(yè)提供有效的信息，加快我國(guó)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展[5]。
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疾病作為危害人體健康的一個(gè)重要因素，而在疾病治療過(guò)程中，藥物治療對(duì)疾病患者的健康有著重大作用，然而藥物的安全性與否直接關(guān)系到疾病治療效率，進(jìn)而影響到患者的生命健康。藥物臨床試驗(yàn)作為評(píng)價(jià)藥物療效及安全性的重要工作，藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理工作直接關(guān)系到患者的治療。臨床試驗(yàn)是新藥研究開(kāi)發(fā)的必經(jīng)階段，對(duì)評(píng)價(jià)新藥的療效和安全性起著無(wú)可替代的作用，其研究資料和結(jié)果是藥品監(jiān)督管理部門(mén)進(jìn)行新藥審批的重要內(nèi)容和關(guān)鍵依據(jù)。因此，在藥物臨床試驗(yàn)中，醫(yī)院及相關(guān)部門(mén)就必須加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理，不斷提高藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量，進(jìn)而為廣大患者的生命健康提供保障。
2加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的措施
2.1加強(qiáng)設(shè)備管理
在藥物臨床試驗(yàn)中，設(shè)備的應(yīng)用有著重大作用，然而設(shè)備也是影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量的一個(gè)重要因素。為了確保臨床試驗(yàn)質(zhì)量，醫(yī)院就必須做好設(shè)備管理工作，對(duì)設(shè)備實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化管理，建立一個(gè)全面的質(zhì)量管理體系。對(duì)于一些機(jī)器容量小、電源條件差的問(wèn)題，可以配置稀土增感屏進(jìn)行彌補(bǔ)，確保設(shè)備處于無(wú)菌狀態(tài)。
2.2加強(qiáng)人員的培訓(xùn)與管理
藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理工作人員素質(zhì)的高低、文化水平都將影響到臨床試驗(yàn)質(zhì)量。就目前來(lái)看，我國(guó)當(dāng)前藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量專業(yè)管理人員比較匱乏么，缺乏責(zé)任心和責(zé)任意識(shí)，在實(shí)際工作中不能認(rèn)真對(duì)待，進(jìn)而威脅到臨床試驗(yàn)質(zhì)量。為此，醫(yī)院及相關(guān)部門(mén)必須重視藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理工作人員的培訓(xùn)與管理，不僅要加強(qiáng)工作人員的專業(yè)素質(zhì)及專業(yè)知識(shí)的培養(yǎng)，同時(shí)還要不斷加強(qiáng)他們的責(zé)任心和責(zé)任意識(shí)，提高他們對(duì)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的重要性的認(rèn)識(shí)。另外，醫(yī)院要定期組織學(xué)習(xí)，培訓(xùn)防護(hù)措施，將藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)操作標(biāo)準(zhǔn)張貼出來(lái)，供工作人員閱讀，進(jìn)而減少失誤。
2.3建立統(tǒng)一的監(jiān)控系統(tǒng)
藥物臨床試驗(yàn)作為一項(xiàng)重要的工作，藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理工作不僅關(guān)系到醫(yī)院的發(fā)展，同時(shí)也關(guān)系到患者的健康。為此，醫(yī)院及相關(guān)部門(mén)在藥物臨床試驗(yàn)工作中就必須狠抓質(zhì)量管理工作，在藥物臨床試驗(yàn)工作中建立完善的組織管理機(jī)構(gòu)，形成科學(xué)、有效的管理體制和運(yùn)行機(jī)制，有利于強(qiáng)化試驗(yàn)管理和保證試驗(yàn)質(zhì)量。通過(guò)計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)操作來(lái)降低人為失誤，進(jìn)而提高試驗(yàn)的準(zhǔn)確率。同時(shí)，利用計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)每一個(gè)工作環(huán)節(jié)進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)控，以程序化、系統(tǒng)化的管理模式來(lái)保證崗位責(zé)任制的合理落實(shí)，進(jìn)而確保臨床試驗(yàn)質(zhì)量。
2.4完善管理制度
確保藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量是我國(guó)當(dāng)代醫(yī)療事業(yè)發(fā)展的一項(xiàng)重要內(nèi)容，藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量工直接影響到了醫(yī)院的發(fā)展及病患的健康。為了進(jìn)一步提高醫(yī)院醫(yī)療水平，促進(jìn)患者的健康，在藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理工作中，就必須落實(shí)各項(xiàng)管理制度。醫(yī)院要遵循國(guó)際公認(rèn)的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，以制度來(lái)規(guī)范行為，規(guī)章制度是工作的標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)，制度的落實(shí)使工作質(zhì)量的保證。在藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理工作中，只有完善管理制度，規(guī)范操作行為，使各個(gè)環(huán)節(jié)都處于可調(diào)節(jié)、可控制范圍內(nèi)，才能確保臨床試驗(yàn)質(zhì)量，進(jìn)而為患者的健康提供保障。
3結(jié)語(yǔ)
兒童臨床試驗(yàn)缺乏導(dǎo)致的用藥不當(dāng)或無(wú)藥可用是全球性的問(wèn)題，已經(jīng)引起了很多國(guó)家的重視。美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)為了鼓勵(lì)藥廠進(jìn)行兒童臨床試驗(yàn)，1997年11月在《食品藥品管理現(xiàn)代化法案》(Food and Drug Administration Modernization Act)中明確了增加6個(gè)月專利保護(hù)期的優(yōu)惠政策，所以藥廠申請(qǐng)兒童制劑的臨床試驗(yàn)明顯增多[1]。日本厚生省醫(yī)藥安全局于2000年12月頒布了《兒童藥品臨床試驗(yàn)指南》(Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population)，并實(shí)行延長(zhǎng)藥品復(fù)審年限的政策以鼓勵(lì)制藥企業(yè)從事兒童藥物臨床試驗(yàn)[2]。歐盟于2007年1月《兒童用藥管理規(guī)定》(Pediatric Regulation)，規(guī)定所有新藥申請(qǐng)必須有兒童試驗(yàn)計(jì)劃(pediatric investigation plan，PIP)，自2009年1月26日起，新適應(yīng)證申請(qǐng)也必須包括PIP[3]。
我國(guó)的兒科藥理基地建設(shè)于上世紀(jì)八十年代開(kāi)始啟動(dòng)。1983～1990年間，為了提高藥品臨床試驗(yàn)的科研技術(shù)水平，衛(wèi)生部先后分三批批準(zhǔn)了35個(gè)臨床藥理基地共計(jì)114個(gè)專業(yè)科室，包括西醫(yī)兒科和中醫(yī)兒科專業(yè)各1個(gè)[4，5]。1998年8月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)正式成立，重新確認(rèn)了121個(gè)國(guó)家藥品臨床研究基地(國(guó)藥管安[1999]272號(hào))，共計(jì)561個(gè)專業(yè)，其中包括9個(gè)中醫(yī)兒科專業(yè)。2004年2月，SFDA出臺(tái)了《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法(試行)》(國(guó)食藥監(jiān)安[2004]44號(hào))，對(duì)申請(qǐng)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢查，同時(shí)對(duì)老基地進(jìn)行復(fù)查。根據(jù)SFDA的公告，截至2009年7月14日，獲得藥物臨床試驗(yàn)資格認(rèn)定的兒科專業(yè)增加到了46個(gè)，但 周鹍，兒科學(xué)碩士，主治醫(yī)師。1997年畢業(yè)于北京中醫(yī)藥大學(xué)獲學(xué)士學(xué)位;1997～2000年在云南省第一人民醫(yī)院從事臨床工作;2003年獲中西醫(yī)結(jié)合兒科臨床碩士學(xué)位;2003年至今就職于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，現(xiàn)為北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室秘書(shū)、臨床研究倫理委員會(huì)秘書(shū)。參與藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定申報(bào)與復(fù)審工作，熟悉國(guó)內(nèi)外藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)，具有豐富的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理及臨床研究倫理審查經(jīng)驗(yàn)，主持和參加相關(guān)科研課題研究，發(fā)表了多篇學(xué)術(shù)論文。主要研究領(lǐng)域：臨床研究及倫理審查關(guān)鍵文件設(shè)計(jì)規(guī)范研究。
僅占獲得資格認(rèn)定專業(yè)數(shù)的2.4%[6]，仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足約占患病總?cè)丝?0%的患病兒童的需求。同時(shí)，各專業(yè)的數(shù)量分布不均，包括中醫(yī)兒科16個(gè)，小兒呼吸專業(yè)9個(gè)，小兒腎病、內(nèi)分泌、神經(jīng)病學(xué)、感染專業(yè)各3個(gè)，小兒消化、心臟病專業(yè)各2個(gè)，小兒血液病、皮膚、腫瘤、遺傳代謝、普通外科專業(yè)各1個(gè)，大部分專業(yè)數(shù)量較少，還達(dá)不到臨床試驗(yàn)應(yīng)在多中心實(shí)施的基本要求。因此，亟需加強(qiáng)對(duì)兒童藥物臨床試驗(yàn)的鼓勵(lì)和扶持。
1 兒童藥物臨床試驗(yàn)的重要性
1.1 兒童不是縮小的成人
兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，特別是嬰幼兒時(shí)期肝腎功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的發(fā)育尚不健全，藥物在其體內(nèi)呈現(xiàn)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)與成人有較大差別;對(duì)許多藥物的代謝、排泄和耐受性較差，藥品不良反應(yīng)發(fā)生率比較高。由于缺乏臨床療效和安全性數(shù)據(jù)，很多藥物沒(méi)有針對(duì)兒童的劑型，兒科未獲得許可(unlicenced)及標(biāo)簽外(offlabel)用藥非常普遍[7]，臨床醫(yī)生多簡(jiǎn)單地以成人用量進(jìn)行折算，忽視了兒童獨(dú)特的生理、病理情況及藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)，導(dǎo)致兒童用藥不良反應(yīng)的增加。
1.2 成人疾病發(fā)病日益低齡化
隨著2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、抑郁癥等疾病在兒童中的發(fā)病率日趨增高，之前只用于成年人的藥物，現(xiàn)在也越來(lái)越多地應(yīng)用于兒童。據(jù)報(bào)道，2002～2005年間，口服降糖藥物的使用在青少年男性中增加了39%，在青少年女性中增加了166%;降脂藥物的使用在兒科患者中也增加了15%，其中主要是他汀類藥物[8]。但是，這些藥物在兒童中應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)很有限，治療的時(shí)機(jī)也還不明確。另外，早在2004年FDA就首次警示，兒童和青少年使用抗抑郁藥物有增加自殺傾向的風(fēng)險(xiǎn)，然而不予以確診的抑郁癥患兒藥物治療又不符合醫(yī)學(xué)倫理，抗抑郁藥物在低齡人群中使用的安全性還需要嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。可見(jiàn)，對(duì)兒科藥物臨床試驗(yàn)的需求已經(jīng)迫在眉睫。
2 兒童藥物臨床試驗(yàn)的特殊性
兒童屬于弱勢(shì)人群，參加臨床試驗(yàn)面臨的風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)此，歐盟公布的《兒童臨床試驗(yàn)倫理標(biāo)準(zhǔn)建議》指出，“兒童的利益應(yīng)高于科學(xué)與社會(huì)”[9]。為了保護(hù)兒童的利益，使他們免受傷害，在設(shè)計(jì)兒童臨床試驗(yàn)時(shí)需要考慮一些特殊的倫理問(wèn)題。
2.1 醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范性文件中的特別規(guī)定
《赫爾辛基宣言》(2008修訂版)中有關(guān)兒童臨床試驗(yàn)的規(guī)定：對(duì)無(wú)行為能力的受試者，研究人員必須取得其法定監(jiān)護(hù)人的同意。除非研究對(duì)促進(jìn)上述人群的健康是必須的且無(wú)法在具備行為能力的受試者中進(jìn)行，同時(shí)研究的風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)極低，否則不可以進(jìn)行研究。若受試者被視為無(wú)行為能力，但能表達(dá)是否同意參加研究的決定時(shí)，醫(yī)師除了應(yīng)取得該受試者法定監(jiān)護(hù)人的同意外，也必須取得其本人的同意。應(yīng)該尊重?zé)o行為能力受試者不贊同的意見(jiàn)[10]。
國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)于2002年8月對(duì)“人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南”進(jìn)行了第3次修訂，規(guī)定在進(jìn)行涉及兒童的研究之前，研究者必須確保：(1)以成人為受試對(duì)象，研究不能同樣有效地進(jìn)行;(2)研究的目的是獲得有關(guān)兒童健康需要的知識(shí);(3)每位兒童的父母或法定監(jiān)護(hù)人給予了許可;(4)已獲得每位兒童在其能力范圍內(nèi)所給予的同意(贊成);(5)兒童拒絕參加、或拒絕繼續(xù)參加研究將得到尊重[11]。
我國(guó)的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(局令第3號(hào))》(GCP)第十五條規(guī)定：兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書(shū)，當(dāng)兒童能做出參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人同意。
上述規(guī)范性文件均強(qiáng)調(diào)：兒童臨床試驗(yàn)必須獲得兒童受試者法定監(jiān)護(hù)人簽署的知情同意書(shū)，研究者同時(shí)應(yīng)根據(jù)兒童年齡在其所能理解的范圍內(nèi)告知受試兒童并取得其同意。兒童對(duì)于中止某項(xiàng)與研究相關(guān)的操作和退出研究的愿望應(yīng)受到充分尊重。
2.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的順序
鑒于兒童的弱點(diǎn)，必須努力降低已知的危害，一般應(yīng)首先在動(dòng)物中進(jìn)行安全性研究，然后按照成人、年長(zhǎng)兒童、年幼兒童的順序進(jìn)行研究。有些特殊情況允許直接進(jìn)行兒童研究，例如：①研究是針對(duì)威脅兒童生命的情況;②有些兒童特發(fā)性疾病，如影響嬰兒的神經(jīng)母細(xì)胞瘤，患兒無(wú)法活到年長(zhǎng)兒童期[12]。
2.3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則
兒童臨床試驗(yàn)方案并不是成人試驗(yàn)方案的簡(jiǎn)單重復(fù)，應(yīng)由具備兒童工作經(jīng)驗(yàn)的研究者精心設(shè)計(jì)，遵循風(fēng)險(xiǎn)和不適、痛苦最小化的原則[9]。
2.3.1 風(fēng)險(xiǎn)最小化的具體措施 在臨床試驗(yàn)開(kāi)始之前，研究者應(yīng)該全面了解試驗(yàn)藥物的毒性，盡最大努力預(yù)測(cè)并減少已知風(fēng)險(xiǎn);所有的研究人員必須具有豐富的兒童臨床試驗(yàn)研究經(jīng)驗(yàn)并接受適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn);設(shè)計(jì)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的最小受試者數(shù)，避免更多的兒童暴露于研究;在給予標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上使用安慰劑，并要事先規(guī)定解救和退出試驗(yàn)的情況和措施;成立專門(mén)的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng);應(yīng)有完善的急救設(shè)備和應(yīng)急措施，確保突發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)或未預(yù)期傷害時(shí)能夠迅速應(yīng)對(duì)。
2.3.2 不適和痛苦最小化的具體措施 試驗(yàn)應(yīng)盡可能在兒童熟悉的環(huán)境中進(jìn)行，擺放與兒童年齡相適應(yīng)的體育設(shè)施、游戲設(shè)備以及食品等;盡量減少采血量：尋求適當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法(如放射免疫測(cè)定法、高效液相色譜法、質(zhì)譜法等可檢測(cè)少到20～100 μL的血樣)，或采用測(cè)定尿液、唾液等非侵入性樣本收集方法;采取減少研究干預(yù)引起不適的措施：如靜脈穿刺時(shí)使用局部麻醉藥，多次抽血時(shí)使用留置針;侵入性檢查治療應(yīng)該由有經(jīng)驗(yàn)的人員實(shí)施，以減少兒童受試者的痛苦;為了減少兒童的焦慮和預(yù)期的痛苦，研究者在進(jìn)行任何一項(xiàng)檢查或程序之前，都應(yīng)該用適合其年齡的誠(chéng)實(shí)而非恐嚇性的語(yǔ)言予以解釋說(shuō)明;任何能引起兒童羞恥感的程序，例如需要衣服進(jìn)行檢查，應(yīng)該盡量避免，否則應(yīng)事先告知兒童并注意保護(hù)其隱私;要盡量避免兒童與家長(zhǎng)或熟悉的照顧者之間的分離，如果不能避免，兒童的父母或監(jiān)護(hù)人應(yīng)有機(jī)會(huì)適度地觀察研究的進(jìn)行并保持與兒童的密切聯(lián)系。
3 討論
鑒于兒童藥物臨床試驗(yàn)特殊而嚴(yán)格的倫理要求，加之招募兒童受試者非常困難，導(dǎo)致兒童藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展舉步維艱。但是，如果沒(méi)有兒童參與臨床試驗(yàn)，就不可能制定出對(duì)兒童安全有效的用藥指南，開(kāi)展高質(zhì)量且符合倫理的臨床試驗(yàn)是保障兒童用藥安全的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。我國(guó)目前開(kāi)展的兒童臨床試驗(yàn)數(shù)量有限，兒童專用新藥的自主研發(fā)能力相對(duì)較弱，國(guó)內(nèi)很多藥物在上報(bào)審批時(shí)還依賴于國(guó)外的兒童臨床試驗(yàn)資料。然而，國(guó)外兒童的體質(zhì)與我國(guó)兒童不同，臨床研究結(jié)果可能存在差異，完全照搬會(huì)存在風(fēng)險(xiǎn)。因此，我國(guó)亟需借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合本國(guó)國(guó)情，積極改善目前兒童臨床試驗(yàn)的薄弱現(xiàn)狀。
3.1 采取強(qiáng)制與鼓勵(lì)相結(jié)合的政策
從發(fā)達(dá)國(guó)家的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，政府在促進(jìn)兒童藥物臨床研究的發(fā)展中起主導(dǎo)作用。2005年我國(guó)1%人口抽樣調(diào)查主要數(shù)據(jù)公報(bào)顯示：全國(guó)人口中0～14歲的人口為26 478萬(wàn)人，占總?cè)丝诘?0.27%，而市場(chǎng)上常見(jiàn)的3 500多個(gè)藥物制劑品種中，兒童藥物劑型只有60多種，僅占1.52%[13]。少年兒童是祖國(guó)的未來(lái)，政府應(yīng)高度重視兒童群體的用藥安全問(wèn)題。相關(guān)部門(mén)一方面可強(qiáng)制制藥企業(yè)對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的部分新藥進(jìn)行兒童臨床試驗(yàn)，另一方面也要出臺(tái)研發(fā)兒童藥物的優(yōu)惠政策，例如兒童臨床試驗(yàn)及新藥注冊(cè)的優(yōu)先審批權(quán)，延長(zhǎng)兒童新藥的專利保護(hù)期，從政府渠道投入創(chuàng)制兒童新藥的科研經(jīng)費(fèi)等，以激勵(lì)企業(yè)和專業(yè)人員從事兒童藥物研究。
3.2 成立兒科臨床藥理學(xué)專業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體
兒科臨床藥理學(xué)是直接關(guān)系到兒科醫(yī)學(xué)與兒科藥學(xué)發(fā)展的重要橋梁學(xué)科，是實(shí)施GCP和促進(jìn)新藥開(kāi)發(fā)所必須的基礎(chǔ)知識(shí)和應(yīng)用理論及方法。成立兒科臨床藥理學(xué)的專業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體，能積聚兒科醫(yī)師、藥師和相關(guān)學(xué)科人員的力量，建立學(xué)術(shù)交流的平臺(tái)，有利于發(fā)掘和培養(yǎng)專業(yè)骨干;可協(xié)助政府相關(guān)部門(mén)起草兒童藥物臨床試驗(yàn)的要求、內(nèi)容、觀察指標(biāo)及臨床評(píng)價(jià)原則，相關(guān)的指南，使兒童藥物臨床研究達(dá)到規(guī)范化的要求;同時(shí)還承擔(dān)對(duì)從事新藥臨床研究的醫(yī)生進(jìn)行臨床藥理知識(shí)培訓(xùn)的任務(wù)，從而促進(jìn)兒童藥物臨床研究整體水平的提高。
3.3 成立地區(qū)性或區(qū)域性兒童倫理委員會(huì)
兒童臨床試驗(yàn)方案必須經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)審查通過(guò)方能實(shí)施，該倫理委員會(huì)應(yīng)該具備有關(guān)兒童醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護(hù)理學(xué)、倫理學(xué)、心理學(xué)等方面知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的專家，能正確評(píng)價(jià)試驗(yàn)對(duì)于兒童受試者的風(fēng)險(xiǎn)和受益，審查臨床試驗(yàn)方案是否符合科學(xué)和倫理要求。目前各藥物臨床試驗(yàn)基地均成立了機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)，但各機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)尚缺乏具有豐富兒童工作經(jīng)驗(yàn)的專家，因此有必要整合人才資源，成立地區(qū)性或區(qū)域性兒童倫理委員會(huì)，對(duì)本區(qū)域內(nèi)擬開(kāi)展的兒童藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行審查，更好地保護(hù)兒童受試者的權(quán)益。
3.4 建立兒童臨床試驗(yàn)官方網(wǎng)站
利用網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，系統(tǒng)登記已批準(zhǔn)進(jìn)行的兒童臨床試驗(yàn)并及時(shí)公布試驗(yàn)結(jié)果(包括不利的研究結(jié)果)，對(duì)文獻(xiàn)資料的全面分析結(jié)果也要公布，以便研究人員查詢到有類似目的、類似臨床試驗(yàn)的相關(guān)信息，避免重復(fù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)[9]。兒童臨床試驗(yàn)網(wǎng)站的建立還能為患病兒童及其家長(zhǎng)提供新藥研究的信息，同時(shí)宣傳兒童臨床試驗(yàn)的重要性，有助于招募受試者，使更多的患病兒童受益。
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關(guān)鍵詞：藥物臨床試驗(yàn)；項(xiàng)目；進(jìn)度延誤；影響因素
中圖分類號(hào)：TB文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1672-3198（2013）08-0185-02
藥物研發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。在美國(guó)平均一個(gè)新藥的上市需要8-10年，花費(fèi)約10-12億美元，而其中更是有超過(guò)三分之二的時(shí)間和金錢消耗在藥物臨床試驗(yàn)方面。對(duì)于制藥企業(yè)而言，新藥研發(fā)是高昂的風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)，而新藥一旦上市所獲得的收益也是相當(dāng)可觀。為此如何能進(jìn)一步的縮短新藥研發(fā)，盡快上市對(duì)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)極為重要。企業(yè)對(duì)作為新藥研發(fā)的主要精力“消耗者”――臨床試驗(yàn)的態(tài)度更是非常堅(jiān)決，盡可能使臨床試驗(yàn)的時(shí)間能盡可能控制在其預(yù)期進(jìn)度之內(nèi)。為此分析可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)進(jìn)度延誤的影響因素是制藥企業(yè)尤為關(guān)注的問(wèn)題。
1藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目復(fù)雜性分析
藥物臨床試驗(yàn)具有高昂成本投入和較高風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)的特征，同時(shí)也是一個(gè)非常典型的多主體、多事務(wù)的復(fù)雜項(xiàng)目體系。一般制藥企業(yè)完成臨床前研究，經(jīng)過(guò)藥政部門(mén)的審批后，從而申請(qǐng)臨床試驗(yàn)，被稱為申辦者，是整個(gè)臨床試驗(yàn)的牽頭主體；然而臨床試驗(yàn)的具體操作是由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的以醫(yī)生為核心的研究者團(tuán)隊(duì)實(shí)施的，并由研究者負(fù)責(zé)招募受試者進(jìn)行試驗(yàn)；同時(shí)為符合倫理學(xué)和對(duì)受試者的保護(hù)，絕大部分臨床試驗(yàn)事務(wù)需要經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)的審批。
申辦者通常會(huì)選擇一名項(xiàng)目經(jīng)理負(fù)責(zé)整個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的管理，項(xiàng)目需要各種不同技能的協(xié)助，需要組成良好的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行配合方能完成好試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)項(xiàng)目事務(wù)主要體現(xiàn)在以下方面：（1）項(xiàng)目管理事務(wù)：試驗(yàn)計(jì)劃書(shū)的制定與試驗(yàn)項(xiàng)目的監(jiān)察；（2）財(cái)務(wù)管理：臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的預(yù)算制定與調(diào)整以及費(fèi)用的報(bào)銷；（3）藥物供應(yīng)管理：保證符合GMP的足量高質(zhì)的試驗(yàn)藥物的供應(yīng)；（4）藥政事務(wù)：符合藥政部門(mén)要求的方案申請(qǐng)；（5）數(shù)據(jù)管理：試驗(yàn)數(shù)據(jù)的錄入、分析與管理；（6）合同法律事務(wù)：與參與試驗(yàn)的合同研究組織（CRO）的合同簽訂。而研究者作為試驗(yàn)的實(shí)施者，是整個(gè)項(xiàng)目中的核心組成。研究者負(fù)責(zé)試驗(yàn)操作，而研究協(xié)調(diào)員負(fù)責(zé)倫理委員會(huì)材料的申報(bào)、與申辦者或CRO的事務(wù)聯(lián)系等一系列項(xiàng)目細(xì)則（圖1）。以上分析可知，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目涉及主體眾多，事務(wù)繁雜，其進(jìn)度延誤可能有多方面的可能原因，有待進(jìn)一步分析。
圖1藥物臨床試驗(yàn)的申辦者及研究者團(tuán)隊(duì)及職能2藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目階段分析
2.1藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目階段簡(jiǎn)介
雖然研究者作為臨床試驗(yàn)的核心，但是大部分臨床試驗(yàn)項(xiàng)目事務(wù)是由申辦者完成的，且需要申辦者投入大量的財(cái)政和人力。一般臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目階段可分為計(jì)劃、啟動(dòng)、實(shí)施、完成四大部分，主要事務(wù)如圖2所示。其中需要注意的是第一位受試者入組與最后一位受試者完成試驗(yàn)通常作為試驗(yàn)實(shí)施階段的起始標(biāo)志；同時(shí)試驗(yàn)方案書(shū)、知情同意書(shū)、研究者手冊(cè)、預(yù)算、招募廣告等文件均需要遞交倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。而申辦者對(duì)臨床試驗(yàn)的時(shí)間預(yù)期也可認(rèn)為是從計(jì)劃到完成階段的全部時(shí)間，在研究方案中通常會(huì)有一個(gè)經(jīng)驗(yàn)性的預(yù)估期限。
圖2臨床試驗(yàn)項(xiàng)目階段事務(wù)圖如果試驗(yàn)均按照方案平穩(wěn)進(jìn)展，通常試驗(yàn)?zāi)馨凑者M(jìn)度或者提前完成；而實(shí)際與預(yù)期總會(huì)存在一定的差距，大部分臨床試驗(yàn)都會(huì)發(fā)生一定的進(jìn)度延誤。
2.2藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)分析
假設(shè)申辦者能夠通過(guò)完善自身的規(guī)章制度、設(shè)置獎(jiǎng)懲等措施提高團(tuán)隊(duì)效率，從而保證涉及申辦者的事務(wù)能夠按照計(jì)劃完成，那么可以得出這樣的結(jié)論：臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)度是否能夠符合計(jì)劃關(guān)鍵在于申辦者與其他機(jī)構(gòu)或組織之間事務(wù)的進(jìn)展情況，即為項(xiàng)目進(jìn)度中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。
為此分析臨床試驗(yàn)階段中其他參與主體的參與事務(wù)，可以大致得出哪些關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，從而進(jìn)行進(jìn)一步分析。結(jié)合臨床試驗(yàn)階段事務(wù)，可得主要其他參與主體有：倫理委員會(huì)、研究機(jī)構(gòu)、受試者、合同研究組織（CRO）。結(jié)合項(xiàng)目階段分析可得倫理委員會(huì)的審批、受試者的招募、研究者試驗(yàn)進(jìn)展以及與CRO的合同事務(wù)磋商將是申辦者無(wú)法通過(guò)自身效率提升而改變時(shí)間的主要事務(wù)，即為項(xiàng)目進(jìn)度中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，也是可能的導(dǎo)致進(jìn)度延誤的影響因素。
3可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)進(jìn)度延誤的因素分析及對(duì)應(yīng)措施
3.1倫理委員會(huì)審批延誤
臨床試驗(yàn)在每一個(gè)研究機(jī)構(gòu)的啟動(dòng)均需要倫理委員會(huì)的書(shū)面批準(zhǔn)，同時(shí)臨床試驗(yàn)方案書(shū)等一系列文件均需要通過(guò)審批。為此盡快獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)對(duì)項(xiàng)目能夠符合進(jìn)度非常重要。倫理委員會(huì)審批延誤主要是由于研究者準(zhǔn)備材料不夠充分、倫理委員會(huì)對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目方案有較多的疑問(wèn)、會(huì)議議題較多而導(dǎo)致推遲至下次會(huì)議、會(huì)期間隔過(guò)長(zhǎng)而當(dāng)次會(huì)議無(wú)法解決所有問(wèn)題推至下次會(huì)議。
對(duì)此可能導(dǎo)致的進(jìn)度延誤因素，主要措施是（1）申辦者首先要做好充分的項(xiàng)目調(diào)研，并對(duì)倫理委員會(huì)的會(huì)期有充分的了解；（2）與研究者之間要有及時(shí)的聯(lián)絡(luò)，掌握申請(qǐng)材料的準(zhǔn)備情況并以充足的準(zhǔn)備應(yīng)對(duì)倫理委員會(huì)的問(wèn)題；（3）對(duì)于需要修正的文件應(yīng)當(dāng)與研究者共同及時(shí)地改正。
3.2受試者招募比預(yù)期困難
根據(jù)Lasagna法則，研究者的預(yù)測(cè)招募率總是大于現(xiàn)實(shí)招募率。主要原因無(wú)外于研究者對(duì)自己的受試者資源過(guò)于樂(lè)觀或者受試者不愿意參加試驗(yàn)而導(dǎo)致招募時(shí)間延長(zhǎng)；同時(shí)不同研究機(jī)構(gòu)招募率的差異也會(huì)影響整個(gè)項(xiàng)目的進(jìn)程。高招募率與低招募率的研究機(jī)構(gòu)招募受試者的速率有可能相差十倍。如果申辦者對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目的可行性研究或者選擇研究機(jī)構(gòu)的環(huán)境研究不夠充分，如存在競(jìng)爭(zhēng)性項(xiàng)目等情況，勢(shì)必會(huì)影響到受試者的招募情況，從而影響項(xiàng)目進(jìn)度。此外，若是受試者脫落情況較多，數(shù)據(jù)難以達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，不得不再次進(jìn)行補(bǔ)充招募不僅會(huì)影響項(xiàng)目進(jìn)度，同時(shí)也意味著試驗(yàn)前期這部分受試者身上的投入的白費(fèi)。
對(duì)招募情況的改善措施主要在于以下幾個(gè)方面：（1）對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目要有充分的可行性調(diào)查，對(duì)各研究機(jī)構(gòu)要有初步的審查，盡量避免競(jìng)爭(zhēng)項(xiàng)目存在的研究機(jī)構(gòu)以及地理或當(dāng)?shù)匚幕h(huán)境不利于受試者招募的機(jī)構(gòu)；（2）準(zhǔn)確地掌握各研究機(jī)構(gòu)的招募情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)研究機(jī)構(gòu)的招募困境，并做出相應(yīng)的策略調(diào)整，如增加新的研究機(jī)構(gòu)、關(guān)閉招募不利的研究機(jī)構(gòu)等；（3）試驗(yàn)準(zhǔn)備階段應(yīng)重視招募措施的使用，如以郵件或者電話的形式歡迎受試者入組、為受試者提供一些有關(guān)健康的建議等；試驗(yàn)開(kāi)展階段申辦者應(yīng)派出監(jiān)查員與受試者進(jìn)行交流，并給予關(guān)懷與盡可能的方便，在節(jié)日中提供一些特別的小禮物等，有利于受試者能夠堅(jiān)持完成試驗(yàn)盡量避免不必要的脫落。
3.3合同磋商事務(wù)的拖延
CRO在臨床試驗(yàn)事務(wù)中占有重要的地位，有數(shù)據(jù)表明，CRO參與的臨床試驗(yàn)平均可以縮短約三分之一的時(shí)間，同時(shí)為試驗(yàn)引入專業(yè)化的系統(tǒng)或工具。然而CRO的加入同時(shí)也為申辦者的管理帶來(lái)一定的不便，如何協(xié)調(diào)自身和CRO的工作是非常核心的問(wèn)題。如果出現(xiàn)合同磋商的時(shí)間延誤，可能的原因有兩個(gè)方面：（1）CRO未能按照合同要求按時(shí)完成試驗(yàn)，一方面直接影響試驗(yàn)進(jìn)度，另一方面也增加企業(yè)與CRO之間的溝通成本和合同磋商成本，進(jìn)一步影響試驗(yàn)進(jìn)展；（2）試驗(yàn)中出現(xiàn)某些突發(fā)狀況而導(dǎo)致合同需要進(jìn)行修改或者出現(xiàn)質(zhì)量瑕疵，導(dǎo)致合同磋商拖延進(jìn)度情形的出現(xiàn)。
為此，申辦者在選擇CRO公司時(shí)，應(yīng)當(dāng)綜合多方面因素，不能僅僅以預(yù)算高低作為唯一的衡量指標(biāo)。一般情況下，選取3-4家CRO公司作為候選，要求候選公司提交服務(wù)標(biāo)書(shū)，并進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)介紹與答辯，最后綜合CRO的硬件技術(shù)能力、服務(wù)態(tài)度、人員水平、穩(wěn)定性與經(jīng)驗(yàn)、誠(chéng)信度、企業(yè)對(duì)其控制力、預(yù)算等一系列指標(biāo)遴選出適合企業(yè)協(xié)調(diào)控制、能夠高效完成項(xiàng)目的CRO。在選擇之后需要對(duì)其進(jìn)行稽查才能最終簽署合同，合同中需要對(duì)雙方的職能、完成時(shí)限、資源配備、溝通頻次等有明確的規(guī)定。在試驗(yàn)進(jìn)展期間，申辦者應(yīng)與CRO舉行定期試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)展會(huì)議或者要求申辦者定期提供項(xiàng)目進(jìn)展報(bào)告以確保其工作符合申辦者的要求，并可以及時(shí)解決試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的問(wèn)題并掌握項(xiàng)目的進(jìn)展情況。
4結(jié)語(yǔ)
新藥是否能夠盡快上市關(guān)系到制藥企業(yè)的利潤(rùn)收入以及整個(gè)研發(fā)體系的可持續(xù)發(fā)展。為此如何能保證新藥研發(fā)中耗時(shí)最長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)的進(jìn)度符合預(yù)期是制藥企業(yè)的重要難題。本文筆者僅從臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中申辦者之外的參與主體角度分析可能存在的項(xiàng)目進(jìn)度延誤的部分影響因素，并對(duì)此提出制藥企業(yè)的相應(yīng)管理措施；對(duì)企業(yè)自身以及其他可能因素的研究尚有不足，還有待進(jìn)一步的實(shí)踐研究。
參考文獻(xiàn)
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關(guān)鍵詞： 受試者管理；招募；脫落；依從性；風(fēng)險(xiǎn)
中圖分類號(hào)： D9
文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A
文章編號(hào)： 16723198（2013）06014003
近年來(lái)我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)以40%的速度增長(zhǎng)，超過(guò)60家跨國(guó)企業(yè)在中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，RDPAC成員企業(yè)中超過(guò)15家在中國(guó)設(shè)立不同職能的研發(fā)中心，同時(shí)國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)也在逐步重視研發(fā)，越來(lái)越多的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
藥物臨床試驗(yàn)是指新的藥物在臨床評(píng)價(jià)其療效的過(guò)程，通常包括Ⅰ～Ⅳ期，每期都有不同的目的、試驗(yàn)人群和試驗(yàn)方法。藥品本身即帶有一定的風(fēng)險(xiǎn)屬性，而新藥未經(jīng)過(guò)大面積的臨床使用，對(duì)其不良反應(yīng)的了解也不夠深入；再者，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目涉及多主體，不同主體對(duì)項(xiàng)目有不同的理解與預(yù)期，種種因素導(dǎo)致臨床試驗(yàn)的高風(fēng)險(xiǎn)。從臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的管理和質(zhì)量角度看，最為關(guān)鍵和困難的環(huán)節(jié)就是受試者的管理，包括受試者的招募、留置和確保受試者對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)方案的依從性等。為此，如何有效管理受試者，控制風(fēng)險(xiǎn)以達(dá)到試驗(yàn)?zāi)康氖桥R床試驗(yàn)非常核心的環(huán)節(jié)。
1 受試者招募環(huán)節(jié)中的風(fēng)險(xiǎn)因素分析
1.1 招募時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)
受試者的招募能否達(dá)到預(yù)期，是制藥企業(yè)最為關(guān)注的問(wèn)題。試驗(yàn)進(jìn)度的延長(zhǎng)將延后新藥的上市，帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失。而在我國(guó)，目前的研發(fā)體系以仿制及其優(yōu)化為主，產(chǎn)品面臨巨大的競(jìng)爭(zhēng)壓力，如何盡快招募到合適的受試者即成為制藥企業(yè)的共同目標(biāo)。
1.2 招募策略不合理風(fēng)險(xiǎn)
在當(dāng)今的臨床試驗(yàn)領(lǐng)域，制定更好的招募策略、實(shí)施更加有針對(duì)性的受試者招募手段會(huì)增加病人對(duì)臨床試驗(yàn)意義的認(rèn)識(shí)與其日常生活保健的了解，從而提高病人入組的幾率，對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的成功會(huì)有很大的幫助。因此如何制定良好的招募策略也成為臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、申辦者招標(biāo)合同研究組織的重要問(wèn)題。
1.3 招募環(huán)節(jié)研究者相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)
1.3.1 過(guò)高的招募預(yù)測(cè)
根據(jù)一項(xiàng)研究顯示，美國(guó)超過(guò)80%的臨床試驗(yàn)未能達(dá)到試驗(yàn)進(jìn)度的要求，其中絕大部分的延長(zhǎng)是因?yàn)槲茨苷业阶銐驍?shù)量的受試者。受試者招募中存在著名的Lasagna法則（如圖1）：研究者預(yù)測(cè)招募率總是比現(xiàn)實(shí)招募率要大得多。主要是研究者過(guò)于樂(lè)觀估計(jì)自己的受試者資源或者受試者主觀或客觀上不能參加試驗(yàn)而不得不延長(zhǎng)招募時(shí)間窗。
1.3.2 職能重合風(fēng)險(xiǎn)
我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)在臨床試驗(yàn)基地開(kāi)展，當(dāng)前醫(yī)療體制導(dǎo)致基地絕大部分與公立醫(yī)院重合，不同于國(guó)外有相當(dāng)比重的試驗(yàn)是由私人研究者完成的，因而研究者面臨著試驗(yàn)研究與日常醫(yī)療工作的重合；同時(shí)我國(guó)的倫理委員會(huì)大多掛靠基地下，委員會(huì)主任通常是醫(yī)院院長(zhǎng)或是“學(xué)科帶頭人”，在試驗(yàn)負(fù)責(zé)人與倫理委員會(huì)委員身份重合以至于審查結(jié)果受研究者行政權(quán)力的制約，在招募中有失公平。
而試驗(yàn)研究者與醫(yī)生職能存在重合，而受試者擔(dān)憂拒絕參加試驗(yàn)會(huì)影響醫(yī)生對(duì)其醫(yī)療態(tài)度而勉強(qiáng)答應(yīng)，未能做到真正意義的知情同意。此類受試者是否能夠完成試驗(yàn)值得進(jìn)一步思量。
1.3.3 競(jìng)爭(zhēng)性風(fēng)險(xiǎn)
我國(guó)臨床基地研究人員通常承擔(dān)著一定的醫(yī)療、科研或教學(xué)任務(wù)。我國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)目增長(zhǎng)很快，而我國(guó)的文化影響在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)為多偏好邀請(qǐng)“學(xué)科帶頭人”以示重視和信賴。為此部分臨床試驗(yàn)基地承擔(dān)著較重的臨床業(yè)務(wù)以及多項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，尤其當(dāng)同時(shí)參與的項(xiàng)目集中于同一適應(yīng)癥，研究者能否平衡時(shí)間與精力或者在承擔(dān)多項(xiàng)社會(huì)工作之后能否重視臨床試驗(yàn)，這些都值得商榷。
2 受試者脫落風(fēng)險(xiǎn)分析
成功招募受試者進(jìn)入臨床試驗(yàn)項(xiàng)目?jī)H僅是受試者管理工作的開(kāi)始，任何試驗(yàn)項(xiàng)目都不可避免地面臨受試者脫落。一般而言，受試者脫落主要分為兩大類：受試者因?yàn)槟承┰蜃孕型顺鲈囼?yàn)或研究者鑒于某些因素終止受試者參與試驗(yàn)。
2.1 受試者脫落的原因分析
2.1.1 研究者決定退出
研究者終止受試者參與試驗(yàn)大多出于醫(yī)療的考慮，比如療效不佳、出現(xiàn)不良反應(yīng)導(dǎo)致病人的身體狀況難以繼續(xù)承擔(dān)試驗(yàn)項(xiàng)目；有些是由于受試者的原因使得研究者不得不將受試者剔除出試驗(yàn)，如受試者試驗(yàn)依從性較差、失去聯(lián)絡(luò)；還有可能是研究者自身的問(wèn)題，如依從性較差而被申辦者關(guān)閉，導(dǎo)致受試者被終止試驗(yàn)。
2.1.2 受試者自行退出
《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（以下簡(jiǎn)稱GCP）賦予受試者隨時(shí)以任何理由退出試驗(yàn)的權(quán)利。而受試者參與試驗(yàn)均能得到醫(yī)療或者金錢上的補(bǔ)助，大部分是傾向留在試驗(yàn)中，提前退出試驗(yàn)主要有以下原因：
（1）藥物因素。
當(dāng)療效欠佳或存在不良反應(yīng)時(shí)，除卻研究者終止之外，受試者本身對(duì)試驗(yàn)的期望也在下降，退出的可能性提高。除此之外，藥物的口感難以忍受或遵循試驗(yàn)已經(jīng)成為生活負(fù)擔(dān)，受試者也會(huì)選擇自行退出。
（2）生活環(huán)境因素。
周圍人包括家人或者朋友對(duì)受試者不夠理解、對(duì)臨床試驗(yàn)不夠了解、外界媒體對(duì)受試者群體的報(bào)道，同時(shí)外界過(guò)多的牽絆例如家庭老弱需要照顧、交通不便、工作繁忙等都會(huì)對(duì)受試者繼續(xù)試驗(yàn)的決心產(chǎn)生動(dòng)搖。
（3）醫(yī)療環(huán)境因素。
我國(guó)公眾對(duì)臨床試驗(yàn)的理解普通較為片面，受試者參與臨床試驗(yàn)大多存在一定的心理壓力，而期望能在研究者方面獲得理解并有相應(yīng)的回報(bào)預(yù)期。而在醫(yī)療環(huán)境中，受試者的不愉快經(jīng)歷是臨床試驗(yàn)中造成脫落的重要原因。當(dāng)受試者每次訪視都難以遇到熟悉的面孔、或者研究者對(duì)受試者態(tài)度惡劣、不夠尊重、治療不夠嚴(yán)謹(jǐn)、研究者不愿意回答受試者的問(wèn)題等都會(huì)在受試者心里留下不安，多次類似情況的發(fā)生會(huì)引發(fā)抵觸心理，可能導(dǎo)致退出。
2.2 受試者脫落風(fēng)險(xiǎn)
每一位受試者中止試驗(yàn)都會(huì)帶來(lái)多方面的影響：（1）受試者的離開(kāi)意味著之前在此受試者身上花費(fèi)的時(shí)間和精力的損失，同時(shí)也增加重新招募受試者所需要的時(shí)間與研究精力；（2）如果脫落人數(shù)較多，會(huì)進(jìn)而影響試驗(yàn)項(xiàng)目的招募時(shí)間窗，從而影響項(xiàng)目進(jìn)度；（3）而對(duì)盲性試驗(yàn)而言，脫落有可能導(dǎo)致雙盲多治療組別的不平衡，而這種不平衡對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響只能在破盲之后方能知曉，一旦引起真正統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的不平衡，可能對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)據(jù)產(chǎn)生影響；（4）大面積的脫落會(huì)造成研究機(jī)構(gòu)的研究熱情降低，另一方面也會(huì)影響申辦者對(duì)此研究機(jī)構(gòu)的信心。
3 受試者非依從性風(fēng)險(xiǎn)分析
依從性是指對(duì)試驗(yàn)方案的執(zhí)行度。臨床試驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)藥物的安全性和有效性，為獲得準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)結(jié)果，受試者與研究者依從性是重要環(huán)節(jié)。受試者非依從性風(fēng)險(xiǎn)主要體現(xiàn)在受試者未按照試驗(yàn)方案服藥而導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)。
3.1 受試者服藥非依從性的原因
服藥非依從性的主要原因與前文所述及的受試者脫落原因較為相似，如試驗(yàn)方案的繁雜而難以遵守、藥物氣味難以忍受、癥狀改善不明顯或存在不良反應(yīng)而停止服藥、家人朋友的影響等多個(gè)方面。除此之外，年齡較大和受教育程度較低會(huì)導(dǎo)致受試者對(duì)方案的理解不充分，而導(dǎo)致忘記服藥或服用其他禁忌藥物。然而其中最重要的部分是研究者的態(tài)度惡劣，受試者出于抱怨而存在抵制心理。
3.2 受試者服藥非依從性風(fēng)險(xiǎn)
受試者的非依從性可能造成累積有可能導(dǎo)致整個(gè)試驗(yàn)結(jié)果喪失完整性而無(wú)效，主要體現(xiàn)在以下方面：（1）可能會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)不能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)；（2）可能會(huì)使得新藥注冊(cè)劑量產(chǎn)生過(guò)高或過(guò)低；（3）可能導(dǎo)致原本有效的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)歸于無(wú)效，或者導(dǎo)致試驗(yàn)的假陽(yáng)性或陰性，最終可能導(dǎo)致有效藥物變成無(wú)效藥物，或者無(wú)效藥物被視為有效藥物而上市。無(wú)論哪種情況對(duì)需要此種藥物的患者都是不負(fù)責(zé)任的，且可能帶來(lái)安全風(fēng)險(xiǎn)。
4 受試者管理中存在風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)對(duì)
4.1 制定合適的招募策略
4.1.1 試驗(yàn)方案的完善
申辦者和研究者只有將受試者的權(quán)益放在第一位，切實(shí)從受試者的角度考慮問(wèn)題，才能成功完成招募預(yù)期，并保持受試者。因而試驗(yàn)方案制定過(guò)程應(yīng)當(dāng)將保護(hù)受試者權(quán)益放在首位，并針對(duì)受試者的偏好在合理范圍內(nèi)調(diào)整方案，這將直接關(guān)系到研究者的招募成效。
試驗(yàn)方案的制定應(yīng)把握受試者需求，多方面考慮受試者：如知情同意書(shū)是否簡(jiǎn)單易懂，是否顯示對(duì)受試者的尊重、訪視頻率是否會(huì)給受試者帶來(lái)不便、是否有針對(duì)療效較差受試者的應(yīng)急治療方案、是否有相應(yīng)受試者的補(bǔ)助等。
4.1.2 合理選擇研究機(jī)構(gòu)
研究機(jī)構(gòu)的質(zhì)量直接關(guān)系到臨床研究的成敗，制定研究方案之時(shí)應(yīng)當(dāng)勾勒出合適的研究機(jī)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)。主要從以下四個(gè)角度考慮：（1）外部環(huán)境：研究機(jī)構(gòu)的地理位置不宜太偏遠(yuǎn)，不方便受試者的訪視；（2）專業(yè)性：研究機(jī)構(gòu)人員應(yīng)對(duì)試驗(yàn)所針對(duì)的適應(yīng)癥有治療和臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，并有足夠的人員保證試驗(yàn)的招募和篩選，且具備相當(dāng)?shù)慕逃蚺嘤?xùn)背景；（3）競(jìng)爭(zhēng)性：研究機(jī)構(gòu)或附近其他研究機(jī)構(gòu)應(yīng)沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)受試者的類似適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)；（4）內(nèi)部環(huán)境：研究者應(yīng)當(dāng)對(duì)受試者有足夠的耐心和誠(chéng)意，態(tài)度良好尊重，同時(shí)應(yīng)考慮研究者是否有充足的精力完成試驗(yàn)。
4.1.3 采取多樣的招募措施
傳統(tǒng)的招募主要依靠研究者或者其他醫(yī)生的病人資源，此外也可以借助廣告或網(wǎng)絡(luò)等其他媒體宣傳試驗(yàn)項(xiàng)目。在制定宣傳計(jì)劃之時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮到試驗(yàn)針對(duì)的人群，廣告詞應(yīng)遵循GCP，明確參加試驗(yàn)的益處、參與時(shí)間、研究者信息等。
還可以考慮向被推薦和潛在受試者投遞邀請(qǐng)函，在不違反GCP的前提下，對(duì)候選者表示歡迎，并介紹臨床試驗(yàn)的意義和相應(yīng)信息。鑒于目前公民醫(yī)療認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)不高，建議給候選者提供疾病危害和臨床試驗(yàn)意義的宣傳材料，并相應(yīng)提出建議，會(huì)增加候選者入組的可能。
4.2 采取受試者留置策略
4.2.1 研究者關(guān)懷
除受試者因?yàn)榀熜Щ蛘卟涣挤磻?yīng)退出試驗(yàn)或不可逆轉(zhuǎn)的個(gè)人因素之外，大部分脫落是可以挽回的。研究人員對(duì)受試者的良好態(tài)度與耐心解答能夠給受試者帶來(lái)溫暖而有效降低脫落率。研究機(jī)構(gòu)應(yīng)設(shè)法使受試者能在這里得到理解與支持，感到愉快并認(rèn)識(shí)到參與試驗(yàn)的重要性。
研究者應(yīng)盡量保證能與受試者有穩(wěn)定的交流，能夠增加受試者的信任，同時(shí)應(yīng)盡量給受試者提供適宜的幫助，如可以定期電話提醒訪視和關(guān)心病情、靈活調(diào)整訪視時(shí)間避免工作沖突等。
4.2.2 申辦者提供留置工具
申辦者應(yīng)輔助研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行受試者留置，可以發(fā)展輔助受試者留置的工具：（1）在試驗(yàn)開(kāi)展之初，可以發(fā)送歡迎信，并跟受試者家屬進(jìn)行通訊，簡(jiǎn)單介紹疾病以及研究的情況爭(zhēng)取家屬的理解與同意；（2）在例行體檢之后，可以根據(jù)受試者的身體狀況，提點(diǎn)一些日常應(yīng)當(dāng)注意的保健事項(xiàng)，條件允許下可制定保健計(jì)劃，有利于受試者的長(zhǎng)期保健；（3）試驗(yàn)開(kāi)始之后，每次訪視之后可以發(fā)放簡(jiǎn)單而溫馨的訪視預(yù)約卡或者訪視日歷，能貼在家里醒目位置最佳，從而起到提醒作用；（4）在訪視候診場(chǎng)所，可以提供免費(fèi)的紙巾、熱水和報(bào)紙或安排電視以提供舒適的環(huán)境；（5）定期可以給受試者一些價(jià)值特殊的紀(jì)念品，如杯子、手提袋等，在生日當(dāng)天送張貼心的賀卡能夠給受試者帶來(lái)足夠的溫暖。無(wú)論是怎樣的留置工具，為保證受試者的興趣最為重要的仍舊是研究者對(duì)受試者的態(tài)度，研究人員的耐心與關(guān)心才是留置成功的關(guān)鍵。
4.3 提高受試者服藥依從性
提高服藥依從性主要從篩選受試者和勸導(dǎo)受試者兩個(gè)方面進(jìn)行：（1）在試驗(yàn)開(kāi)始之前可以采用安慰劑導(dǎo)入期的形式或者數(shù)次預(yù)約門(mén)診的形式，篩選出依從性較好的受試者；（2）研究者應(yīng)當(dāng)與受試者及家屬有相應(yīng)交流，能夠加強(qiáng)其對(duì)藥物和治療過(guò)程的理解，并明確表明依從性的重要性及所帶來(lái)的益處，并發(fā)動(dòng)家屬監(jiān)督；（3）應(yīng)給予定額、足夠訪視間期的藥物，并充分說(shuō)明如何用藥，可做成便簽貼在醒目位置；（4）明確告知受試者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)及時(shí)尋求研究者的幫助，報(bào)告不良反應(yīng)并進(jìn)行合理的治療同時(shí)接受一定的補(bǔ)償；（5）在受試者的常用病例上貼上參與試驗(yàn)的名稱，以提醒其他醫(yī)生避免開(kāi)相互作用的藥物；（6）最為重要的仍是研究者對(duì)受試者的關(guān)心與照顧，研究者友好的態(tài)度和耐心的解答，從受試者角度提出些日常注意事項(xiàng)等都會(huì)給受試者帶來(lái)良好的印象，能夠獲得受試者信任，有助于依從性的提高。
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關(guān)鍵詞：藥物臨床試驗(yàn)；知情同意；依從性
知情同意（Informed Consent）指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過(guò)程，須以簽名和注明日期的知情同意書(shū)作為文件證明[1]。知情同意具體體現(xiàn)是知情同意書(shū)（Informed Form）的簽訂，知情同意書(shū)是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)證明。知情同意不是結(jié)果，而是獲得受試者同意的過(guò)程[2]。依從性（compliance）是指患者執(zhí)行醫(yī)囑的客觀應(yīng)答的程度。在新藥臨床試驗(yàn)中，依從性可定義為受試者按照規(guī)定的藥物劑量和療程服用試驗(yàn)藥物的程度[3]。然而，有些研究者認(rèn)為知情同意就是獲得一張受試者簽了字的文件。他們與受試者缺少溝通，受試者沒(méi)有充分的時(shí)間考慮和提問(wèn)，或干脆讓受試者自己閱讀，然后要求簽字，使知情同意流于形式。殊不知，這一行為嚴(yán)重?fù)p害了受試者的權(quán)益，違背的GCP知情同意理念，同時(shí)也損害了受試者的依從性，并對(duì)試驗(yàn)的安全性及質(zhì)量造成影響。本文就如何把握知情同意過(guò)程關(guān)健點(diǎn)，從而獲得受試者良好依從性，談?wù)勛砸炎鳛檠芯空?年的臨床工作體會(huì)。
1相互了解及溝通
知情同意過(guò)程是保障受試者合法權(quán)益的過(guò)程，但其同時(shí)也是研究者與受試者溝通交流的過(guò)程[4]。研究者在知情同意過(guò)程中合理的語(yǔ)言表達(dá)，良好的溝通技巧，可體現(xiàn)出研究者科學(xué)的試驗(yàn)態(tài)度及承擔(dān)的責(zé)任感，能夠使雙方充分了解及信任，對(duì)提高受試者依從性有積極影響。有些受試者文化素質(zhì)較高或多疑的患者，時(shí)常會(huì)提出有關(guān)試驗(yàn)的種種疑惑，研究者需耐心解答。充分了解及溝通是知情同意的基礎(chǔ)，也是保證依從性的重要法寶，可以說(shuō)沒(méi)良好溝通，就沒(méi)有試驗(yàn)的順利進(jìn)行。而臨床醫(yī)生在進(jìn)行臨床試驗(yàn)中，同時(shí)承擔(dān)著繁重的醫(yī)療工作，研究者需協(xié)調(diào)好二者的時(shí)間關(guān)系，與受試者充分溝通，為試驗(yàn)入組后的順利進(jìn)行提供保障。這一點(diǎn)重要性許多研究者并未認(rèn)識(shí)到， 倉(cāng)促入組受試者，導(dǎo)致后續(xù)工作問(wèn)題不斷，無(wú)謂脫落，同時(shí)也對(duì)試驗(yàn)的安全性及質(zhì)量造成影響。
2受試者充分知情
知情同意需遵守"充分告知，完全理解，自主選擇"的基本原則[5]。研究者需用受試者能理解的方式（口頭或書(shū)面），完成受試者充分知情，需讓不同文化層次的受試者完全理解研究者所講述的內(nèi)容。有閱讀能力者，在知情同意過(guò)程，需一并發(fā)給知情同意書(shū)，讓其詳細(xì)閱讀。理解能力差或無(wú)閱讀能力的受試者需有親屬一同閱讀及知情。在知情過(guò)程中，需讓受試者有充分的時(shí)間提問(wèn)，以達(dá)到充分知情的目的。只有充分理解信息，才能使受試者及家屬做出是否參加試驗(yàn)的決定，受試者的意愿才是真實(shí)的。通過(guò)充分理解信息，既保障受試者應(yīng)有權(quán)益（知情權(quán)及決定權(quán)），同時(shí)又促使受試者表現(xiàn)出良好的依從性。
受試者要服用免費(fèi)的藥物，那么其藥物來(lái)源情況（廠家、國(guó)產(chǎn)或進(jìn)口藥物）、藥物作用機(jī)制及可能出現(xiàn)副作用等情況，也是受試者需知情的。藥物本身因素對(duì)受試者依從性存在潛在影響。我內(nèi)分泌專業(yè)進(jìn)行的降糖藥物DPP-4酶抑制劑及鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-2抑制劑，因其為國(guó)外藥物，且獨(dú)特降糖機(jī)理，副作用小，使不少受試者表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)呐d趣，受試者在試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的依從性，承擔(dān)的3項(xiàng)國(guó)際多中心項(xiàng)目均無(wú)脫落病例。研究者在這個(gè)過(guò)程需對(duì)臨床試驗(yàn)藥物情況做詳細(xì)的介紹，消除受試者的疑慮，這一過(guò)程保障了受試者的知情權(quán)，同時(shí)提高了患者的依從性。但需明確，受試者在試驗(yàn)中可能被分在不同的組別，服用不同的藥物，這是雙盲試驗(yàn)所要求的，受試者無(wú)權(quán)選擇服用哪個(gè)組別的藥物，這需受試者予以明白與理解。
研究者在知情同意過(guò)程中，需將試驗(yàn)的整個(gè)過(guò)程明確給受試者（試驗(yàn)需回訪次數(shù)、回訪時(shí)間、訪視窗、抽血留尿化驗(yàn)情況及整個(gè)試驗(yàn)的期限等）。這一知情，能使受試者對(duì)試驗(yàn)整個(gè)過(guò)程做到心中有數(shù)，是否能按時(shí)回訪，從而進(jìn)一步簽屬知情同意書(shū)。一些研究者由于種種原因，忽略了上述內(nèi)容的知情，導(dǎo)致一些受試者因無(wú)法按時(shí)回訪而退出試驗(yàn)，增加了無(wú)謂的脫落。
3受試者的權(quán)益與義務(wù)
知情同意權(quán)是藥物試驗(yàn)中受試者享有的核心權(quán)益，包括對(duì)試驗(yàn)相關(guān)信息詳細(xì)獲悉的權(quán)利（知情權(quán)），及自主選擇的權(quán)利（自主決定權(quán)），它使受試者人格尊嚴(yán)得以實(shí)現(xiàn)[6]。知情權(quán)應(yīng)有持續(xù)性，研究者應(yīng)及時(shí)將和試驗(yàn)項(xiàng)目有關(guān)的最新的醫(yī)療信息傳遞給受試者，讓受試者自行決定是否繼續(xù)參與試驗(yàn)。試驗(yàn)中一些檢查化驗(yàn)結(jié)果回報(bào)后需及時(shí)告知受試者。受試者完全自愿參加臨床試驗(yàn)而不被脅迫或誘導(dǎo)，并有充分的時(shí)間認(rèn)真考慮；受試者有權(quán)在試驗(yàn)的任何階段隨時(shí)退出試驗(yàn)，而不會(huì)遭到歧視和報(bào)復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會(huì)受到影響。受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中，研究者應(yīng)維護(hù)受試者應(yīng)有的權(quán)益。受試者享有權(quán)益的同時(shí)應(yīng)履行配合義務(wù)。知情同意過(guò)程中應(yīng)同時(shí)對(duì)受試者及其家屬進(jìn)行應(yīng)盡義務(wù)與依從性相關(guān)性教育，使其明確參加試驗(yàn)應(yīng)盡的義務(wù)，嚴(yán)格按照醫(yī)囑執(zhí)行治療及檢查，并定期回訪，否則將被退出試驗(yàn)。受試者權(quán)益與義務(wù)的明確，對(duì)受試者依從性有重要影響。
受試者隱私權(quán)是絕對(duì)需保護(hù)的，隱私權(quán)也是倫理委員會(huì)審查要點(diǎn)[7-8]。明確告知受試者根據(jù)《赫爾辛基宣言》及《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》原則，會(huì)盡可能采取措施確保受試者的隱私權(quán)，保證參加試驗(yàn)的個(gè)人資料不會(huì)對(duì)外泄露且均屬保密。這一知情，可解除部分受試者對(duì)隱私外露擔(dān)心，提高其依從性。
4受益、風(fēng)險(xiǎn)、醫(yī)療、保險(xiǎn)及賠償
臨床試驗(yàn)受益與風(fēng)險(xiǎn)是并存的。研究者需客觀的解釋受益情況與可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，不宜過(guò)分夸大受益，也不要突出風(fēng)險(xiǎn)。一些受試者對(duì)"試驗(yàn)"感到恐懼，需多做解釋，使其理解受益與風(fēng)險(xiǎn)的并存性。如受益因素首先包括免費(fèi)的藥物治療、血糖監(jiān)測(cè)、全面的體格檢查。此外，參加過(guò)藥物臨床試驗(yàn)的受試者，在以后糖尿病的咨詢、診治、開(kāi)藥及住院治療等方面均具有優(yōu)先權(quán)；參加過(guò)臨床試驗(yàn)的受試者，也優(yōu)先再次參加其它試驗(yàn)。此外血糖儀贈(zèng)送，回訪交通補(bǔ)助，不良反應(yīng)治療費(fèi)用報(bào)銷等均對(duì)受試者的依從性有較大影響。但這些受益因素應(yīng)適當(dāng)，不宜過(guò)度誘導(dǎo)受試者，以免失去依從性的真實(shí)性。有些研究者過(guò)分夸大受益因素，當(dāng)入組試驗(yàn)后，受試者出現(xiàn)較大心理落差時(shí)，便可能成為脫落的病例。
不良事件及不良反應(yīng)是藥物臨床試驗(yàn)中不可避免的，這也是試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)所在。當(dāng)出現(xiàn)上述情況時(shí)，研究者應(yīng)及時(shí)醫(yī)療救治，這是《指南》和《規(guī)范》對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的基本要求，也是保障受試者生命健康權(quán)的體現(xiàn)。研究者首先應(yīng)在知情階段對(duì)受試者介紹藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，使其思想上做出準(zhǔn)備，并告知受試者，在出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)盡快聯(lián)系醫(yī)生，以便盡早處理。有些不良反應(yīng)，可暫時(shí)觀察，繼續(xù)服藥。比如降糖藥物二甲雙胍和阿卡波糖，可能開(kāi)始服用后出現(xiàn)胃腸道不適，但多可耐受，無(wú)需停藥，必要時(shí)合并一些治療藥物，無(wú)需中止試驗(yàn)。但一些不良事件及不良反應(yīng)需立即中止試驗(yàn)，并及時(shí)處理及上報(bào)。在整個(gè)處理過(guò)程中，研究者應(yīng)負(fù)有責(zé)任感，及時(shí)準(zhǔn)確處理不良醫(yī)學(xué)事件，與受試者多溝通，減少其對(duì)不良反應(yīng)過(guò)度擔(dān)心，從而可以提高依從性，減少不必要的脫落。
《指南》規(guī)定：受試者因參加研究而受到傷害，研究者應(yīng)保證其有權(quán)獲得對(duì)這類傷害的免費(fèi)醫(yī)療，以及經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償，作為對(duì)造成損害、殘疾或者障礙的公正賠償。在知情過(guò)程中，研究者需對(duì)受試者就保險(xiǎn)、賠償與治療情況向受試者說(shuō)明。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中如有發(fā)生與臨床試驗(yàn)相關(guān)的損害時(shí)，受試者將得到進(jìn)一步的醫(yī)療救治和合理賠償。這樣才能使受試者的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償權(quán)得以保障。因目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)完善的保險(xiǎn)及賠償機(jī)制，要加強(qiáng)對(duì)受試者補(bǔ)償權(quán)的保障應(yīng)當(dāng)首先在立法層面多做工作[9]。經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償權(quán)的保障，將會(huì)帶來(lái)更好的受試者依從性。
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藥物臨床試驗(yàn)的意義及弊害
從醫(yī)學(xué)發(fā)展史看，沒(méi)有藥物臨床試驗(yàn)就沒(méi)有醫(yī)學(xué)。雖然人類攻克了一個(gè)又一個(gè)醫(yī)學(xué)難題，但當(dāng)面臨新的疾病譜，或?yàn)樘岣咴\斷技能和生命質(zhì)量而采取新藥物時(shí)，必須經(jīng)過(guò)藥物臨床試驗(yàn)來(lái)確定藥物是否有效、安全及不良反應(yīng)大小，能否在臨床中應(yīng)用和推廣。藥物臨床試驗(yàn)的收益體現(xiàn)在三個(gè)方面：①受試者本人可能是直接受惠者；②對(duì)醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展有促進(jìn)作用；③給社會(huì)帶來(lái)健康福音2。但藥物臨床試驗(yàn)也具有風(fēng)險(xiǎn)性，這種風(fēng)險(xiǎn)既有軀體上的風(fēng)險(xiǎn)，也有心理上、社會(huì)適應(yīng)性上的或是經(jīng)濟(jì)受損的風(fēng)險(xiǎn)。因此，藥物臨床試驗(yàn)既要考慮醫(yī)學(xué)的收益性，也要考慮其倫理規(guī)范。凡是得明顯大于失的，具有較大醫(yī)德價(jià)值的實(shí)驗(yàn)，可以實(shí)施；而得明顯小于失的或得失不明顯的，如科學(xué)依據(jù)不足、后果不確定等，則不應(yīng)該實(shí)施。
藥物臨床試驗(yàn)的倫理聚焦
藥物臨床試驗(yàn)綜合評(píng)價(jià)過(guò)程的倫理問(wèn)題：藥物臨床試驗(yàn)中存在復(fù)雜的倫理問(wèn)題，在實(shí)施中，人們往往關(guān)注結(jié)果或效果，忽視倫理學(xué)評(píng)價(jià)或缺乏綜合評(píng)價(jià)過(guò)程。一般來(lái)說(shuō)，綜合評(píng)價(jià)過(guò)程需要從實(shí)驗(yàn)的對(duì)象、實(shí)驗(yàn)者的動(dòng)機(jī)、實(shí)驗(yàn)的方法和實(shí)驗(yàn)的結(jié)果四個(gè)方面進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)3。⑴試驗(yàn)對(duì)象的倫理問(wèn)題：臨床試驗(yàn)對(duì)象包括各類不同病癥的患者和正常人。藥物臨床試驗(yàn)必須保護(hù)、尊重和促進(jìn)人的生命價(jià)值和尊嚴(yán)，要強(qiáng)調(diào)對(duì)受試者的利益和尊嚴(yán)負(fù)責(zé)，最重要的是取得受試者的知情同意和自由選擇，避免任何形式的誘導(dǎo)、欺騙和強(qiáng)迫。盡管每一個(gè)人都有促進(jìn)醫(yī)學(xué)和健康的責(zé)任和義務(wù)，但也要讓受試者充分了解所參與的藥物臨床試驗(yàn)的意義、目的及危險(xiǎn)性，本著自愿參加原則，才是符合倫理規(guī)則的。⑵藥物臨床試驗(yàn)動(dòng)機(jī)的倫理問(wèn)題：藥物臨床試驗(yàn)存在社會(huì)公益和患者利益間的矛盾4。以社會(huì)公益為目的的試驗(yàn)動(dòng)機(jī)，符合科研道德，但卻具有內(nèi)在性特點(diǎn)，不易判斷，如是否隱含追求名利，或存在對(duì)受試者造成傷害，這就要求護(hù)理人員有高度的倫理學(xué)認(rèn)識(shí)，要充分考慮受試者的現(xiàn)實(shí)利益和治療意義，其次才考慮醫(yī)學(xué)知識(shí)的進(jìn)展和積累。⑶藥物臨床試驗(yàn)方法和結(jié)果的倫理問(wèn)題：護(hù)理人員也常被認(rèn)為是受試者的信托人5。試驗(yàn)方法和結(jié)果是否對(duì)受試者和實(shí)驗(yàn)操作者存在欺騙，是否給受試者帶來(lái)肉體、尊嚴(yán)和精神上的傷害，護(hù)理人員在試驗(yàn)過(guò)程中都應(yīng)有所分析。《赫爾辛基宣言》提出了臨床實(shí)驗(yàn)需要遵循的最基本的4條原則：①參試者的人和尊嚴(yán)必須得到尊重和保護(hù)；②研究過(guò)程必須完整，臨床試驗(yàn)必須在臨床前期試驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行，其本身必須是科學(xué)、可行的；③必須將臨床實(shí)驗(yàn)的有關(guān)事宜通告受試者；④只有受過(guò)訓(xùn)練及有經(jīng)驗(yàn)的臨床研究人員，才有資格從事臨床試驗(yàn)工作6。對(duì)于安慰劑問(wèn)題，從倫理學(xué)原則上要求安慰劑對(duì)照要被嚴(yán)格限制在病情比較穩(wěn)定，在相當(dāng)時(shí)間內(nèi)不會(huì)發(fā)生危險(xiǎn)和帶來(lái)不良后果，也不致延誤治療時(shí)機(jī)的患者；危重患者、病情發(fā)展變化快的患者不宜使用安慰劑。雙盲實(shí)驗(yàn)要求受試者確診后癥狀不嚴(yán)重，暫停治療不致使疾病惡化或錯(cuò)過(guò)治療機(jī)會(huì)，受試者要求中斷或停用實(shí)驗(yàn)時(shí)立即停止實(shí)驗(yàn)7。
知情同意中的倫理問(wèn)題：知情同意是一個(gè)完整的概念，包含兩層含義，即知情權(quán)和同意權(quán)，知情是同意或拒絕的前提，同意是知情的結(jié)果。早期倫理法典《紐倫堡法典》規(guī)定的倫理規(guī)范中，第1條即要求知情同意，1964年《赫爾辛基宣言》對(duì)知情同意進(jìn)一步補(bǔ)充，如：①如某一新的治療方法有挽救生命、恢復(fù)健康或減輕痛苦的作用，應(yīng)首先采用，但采用前，應(yīng)向患者解釋清楚，征得患者同意。對(duì)無(wú)行為能力者，必須事先取得法定人的同意。②須向受試者說(shuō)明此研究的性質(zhì)、目的和危險(xiǎn)性。③患者未完全知情及同意之前，不可對(duì)其實(shí)施臨床研究。④受試者的同意應(yīng)以書(shū)面為憑8。
護(hù)理人員倫理規(guī)范對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的促進(jìn)
1998年我國(guó)頒布了《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（實(shí)行）》（GCP），對(duì)藥品臨床試驗(yàn)進(jìn)行規(guī)范化管理。同年成立了“衛(wèi)生部涉及人體生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查委員會(huì)”，制定了《衛(wèi)生部涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》，這些都是醫(yī)學(xué)界從事人體實(shí)驗(yàn)研究的道德守則，不是法律，不具有約束性，因此，提高護(hù)理人員道德修養(yǎng)和自律是保證藥物臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行的重要條件和前提。
藥物臨床試驗(yàn)基地是國(guó)家批準(zhǔn)的，這些基地相對(duì)比較了解有關(guān)規(guī)定，運(yùn)作比較規(guī)范，但護(hù)理人員也存在對(duì)臨床試驗(yàn)知之甚少，卻又經(jīng)常有機(jī)會(huì)接觸或參與臨床試驗(yàn)，這是非常危險(xiǎn)的。藥物臨床試驗(yàn)中的倫理規(guī)范應(yīng)逐漸被護(hù)理人員認(rèn)識(shí)和遵守，在試驗(yàn)過(guò)程中要考慮倫理問(wèn)題，在發(fā)展和促進(jìn)過(guò)程中使藥物臨床試驗(yàn)更符合規(guī)范。
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GCP第二章第七條規(guī)定：“所有研究者都應(yīng)具備承擔(dān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長(zhǎng)、資格和能力，并經(jīng)過(guò)培訓(xùn)。”第七章第四十六條規(guī)定：“監(jiān)查員應(yīng)有適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)學(xué)歷，并經(jīng)過(guò)必要的訓(xùn)練，熟悉藥品管理有關(guān)法規(guī)。”《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法（試行）》的附件2《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定：“組織管理機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室主任及秘書(shū)、Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室負(fù)責(zé)人及研究人員、藥物臨床試驗(yàn)專業(yè)負(fù)責(zé)人及專業(yè)研究人員都要經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)技術(shù)和GCP培訓(xùn)”，同時(shí)規(guī)定要建立人員培訓(xùn)制度。《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》第五章規(guī)定：“明確藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)制定培訓(xùn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，包括年度培訓(xùn)計(jì)劃、培訓(xùn)內(nèi)容和培訓(xùn)記錄等，定期對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的所有相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核。培訓(xùn)內(nèi)容包括藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)法律法規(guī)、臨床試驗(yàn)技術(shù)以及相關(guān)的管理制度與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，培訓(xùn)方式可以包括專業(yè)進(jìn)修、培訓(xùn)班、研討會(huì)、網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)等。”總之，與藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)的法規(guī)都明確規(guī)定了與藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)人員要經(jīng)過(guò)藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)與法規(guī)的培訓(xùn)、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要建立人員培訓(xùn)制度的要求。
2臨床試驗(yàn)培訓(xùn)的現(xiàn)狀與存在的問(wèn)題
與臨床試驗(yàn)相關(guān)的研究者、研究護(hù)士、機(jī)構(gòu)管理人員、監(jiān)查員、統(tǒng)計(jì)人員等的專業(yè)背景涉及到臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護(hù)理學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等多個(gè)學(xué)科，然而當(dāng)前沒(méi)有任何一個(gè)學(xué)科將臨床試驗(yàn)納入到教育體系。調(diào)查顯示，我國(guó)臨床醫(yī)師對(duì)臨床試驗(yàn)的認(rèn)知水平較低，基本上未獲系統(tǒng)培訓(xùn)，培訓(xùn)缺乏規(guī)范性和系統(tǒng)性。以我院為例，目前我院研究者和臨床試驗(yàn)管理人員參加臨床試驗(yàn)培訓(xùn)的模式主要有外出參加GCP培訓(xùn)班、臨床試驗(yàn)專題培訓(xùn)班、GCP網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)、醫(yī)院內(nèi)部的臨床試驗(yàn)知識(shí)與技能培訓(xùn)、與臨床試驗(yàn)項(xiàng)目相關(guān)的會(huì)議如方案討論會(huì)等。在開(kāi)展工作的過(guò)程中，筆者也發(fā)現(xiàn)各種培訓(xùn)模式均存在著種種問(wèn)題。
2.1臨床試驗(yàn)培訓(xùn)的模式
2.1.1以取得GCP證書(shū)為目的的培訓(xùn)。GCP培訓(xùn)的組織情況以及藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)人員對(duì)臨床試驗(yàn)知識(shí)的掌握是藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定現(xiàn)場(chǎng)考核的重要內(nèi)容。按照《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法（試行）》的規(guī)定，要建立培訓(xùn)制度，組織進(jìn)行GCP培訓(xùn)。骨干人員如機(jī)構(gòu)管理人員、專業(yè)負(fù)責(zé)人等要參加國(guó)家級(jí)的培訓(xùn)機(jī)構(gòu)組織的培訓(xùn)班并獲得培訓(xùn)證書(shū)，培訓(xùn)形式可以是現(xiàn)場(chǎng)培訓(xùn)班或者網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)。其他相關(guān)人員可以參加由藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)組織的院內(nèi)培訓(xùn)。因此，在進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定或復(fù)核之前，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)會(huì)大批組織人員參加GCP培訓(xùn)，并取得GCP培訓(xùn)證書(shū)。
2.1.2臨床試驗(yàn)項(xiàng)目運(yùn)行過(guò)程中的培訓(xùn)。臨床試驗(yàn)項(xiàng)目運(yùn)行過(guò)程中進(jìn)行的培訓(xùn)包括GCP培訓(xùn)、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)討論會(huì)、臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)、專項(xiàng)臨床試驗(yàn)技術(shù)研討會(huì)與培訓(xùn)班等。首先，與臨床試驗(yàn)相關(guān)的研究者和監(jiān)查員要經(jīng)過(guò)GCP培訓(xùn)并獲得證書(shū)；其次，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)制度與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的培訓(xùn)；第三，主要研究者或研究骨干參加試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)討論會(huì)、階段總結(jié)會(huì)與總結(jié)會(huì)等，全體臨床試驗(yàn)有關(guān)人員參加臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)，會(huì)議內(nèi)容以臨床試驗(yàn)方案為主同時(shí)涉及相關(guān)臨床試驗(yàn)知識(shí)與GCP的內(nèi)容。
2.2現(xiàn)有模式存在的問(wèn)題
2.2.1以取證為目的的培訓(xùn)與臨床試驗(yàn)工作需求有落差。我院藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)人員多數(shù)在接收藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定檢查之前沒(méi)有接觸或規(guī)范地開(kāi)展過(guò)藥物臨床試驗(yàn)，對(duì)臨床試驗(yàn)沒(méi)有直觀認(rèn)識(shí)，在反復(fù)多次接受GCP培訓(xùn)后，普遍感覺(jué)培訓(xùn)內(nèi)容枯燥繁雜，好多內(nèi)容需要“死記硬背”。最后導(dǎo)致大部分人現(xiàn)場(chǎng)檢查中雖能夠流利地回答出檢查專家提出的有關(guān)GCP基本知識(shí)的問(wèn)題，但是對(duì)有關(guān)臨床試驗(yàn)運(yùn)行管理流程以及試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)等方面的問(wèn)題不能順利地答復(fù)。對(duì)于資格認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)要求制訂的制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），多數(shù)按照其他現(xiàn)有的模式照搬，從制定人到執(zhí)行人都不能深刻理解其內(nèi)涵，很難做到“寫(xiě)所做的，做所寫(xiě)的”。參加網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)的人員，組織機(jī)構(gòu)缺少監(jiān)督監(jiān)管機(jī)制，基本上是報(bào)名后都能取得培訓(xùn)證書(shū)。
2.2.2研究者對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中的培訓(xùn)不夠重視。部分科室在取得藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格之前開(kāi)展過(guò)臨床試驗(yàn)，但是科室研究者對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中的培訓(xùn)不夠重視，主要存在以下兩方面的問(wèn)題。首先，研究者不能充分認(rèn)識(shí)組織各種臨床試驗(yàn)會(huì)議的意義。由于試驗(yàn)方案討論會(huì)多由申辦者在中心城市組織進(jìn)行，所以有研究者將參加該類會(huì)議當(dāng)成福利，甚至?xí)才排c臨床試驗(yàn)無(wú)關(guān)的人員參加。其次，藥物臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)流于形式。啟動(dòng)會(huì)的培訓(xùn)材料多由申辦方準(zhǔn)備，部分主要研究者不考慮啟動(dòng)會(huì)培訓(xùn)內(nèi)容，甚至要求盡量壓縮啟動(dòng)會(huì)培訓(xùn)時(shí)間，且不能保證參加臨床試驗(yàn)的研究者及相關(guān)人員參加會(huì)議。所以監(jiān)查員只是簡(jiǎn)單講解一下試驗(yàn)用藥品和試驗(yàn)方案的入選、排除標(biāo)準(zhǔn)，其主要精力和時(shí)間多用于收集各種試驗(yàn)表格的研究者的簽字，使啟動(dòng)會(huì)流于形式。
2.2.3申辦者或合同研究組織（CRO）和監(jiān)查員的水平參差不齊。為保證研究者按照試驗(yàn)方案和GCP的規(guī)定開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)，申辦者或CRO應(yīng)該組織藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與臨床試驗(yàn)相關(guān)的所有人員進(jìn)行培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容包括試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)的實(shí)施流程及注意事項(xiàng)、GCP相關(guān)知識(shí)等。CRO和監(jiān)查員的水平差別很大，專業(yè)技術(shù)水平較差的監(jiān)查員不僅很難保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量，而且甚至?xí)?duì)研究者進(jìn)行誤導(dǎo)。如知名的跨國(guó)CRO昆泰（Quintiles）和科文斯（Covance）具備高水平的專業(yè)技術(shù)團(tuán)隊(duì)和國(guó)際操作標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)臨床試驗(yàn)整個(gè)過(guò)程的各個(gè)環(huán)節(jié)有嚴(yán)格規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)查員會(huì)結(jié)合臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況對(duì)研究者進(jìn)行不同形式的培訓(xùn)，對(duì)于提高研究者的臨床試驗(yàn)水平、規(guī)范研究者的行為能發(fā)揮積極作用。中國(guó)本土的CRO水平差異較大，由于沒(méi)有CRO準(zhǔn)入制度，很多CRO的規(guī)模較小、水平偏低。而制藥企業(yè)的醫(yī)學(xué)部或者臨床部多數(shù)不是該企業(yè)的重點(diǎn)部門(mén)，人員不夠充足，制度不夠健全，組織開(kāi)展臨床試驗(yàn)的水平也較低。甚至有企業(yè)的監(jiān)查員不能理解和掌握試驗(yàn)方案，在開(kāi)項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)時(shí)不能講解明白試驗(yàn)方案的內(nèi)容。另外，大部分監(jiān)查員都會(huì)同時(shí)管理多個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，工作強(qiáng)度很大，如果機(jī)構(gòu)沒(méi)有特別的規(guī)定，多數(shù)監(jiān)查員在保證申辦者基本要求的情況下也會(huì)盡力減少自身的工作。
3對(duì)策建議
3.1結(jié)合臨床試驗(yàn)需求組織培訓(xùn)在準(zhǔn)備申請(qǐng)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定之前，醫(yī)院成立臨床試驗(yàn)管理部門(mén)，按照GCP要求開(kāi)展藥品上市后臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)管理部門(mén)制訂培訓(xùn)計(jì)劃、設(shè)計(jì)培訓(xùn)內(nèi)容，結(jié)合臨床試驗(yàn)對(duì)組織研究者進(jìn)行GCP培訓(xùn)。我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)每年制訂培訓(xùn)計(jì)劃，對(duì)各專業(yè)結(jié)合項(xiàng)目開(kāi)展情況分別組織培訓(xùn)，分別由機(jī)構(gòu)辦公室工作人員講解藥物臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)知識(shí)、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)運(yùn)行管理流程及注意事項(xiàng)、藥品管理及資料檔案管理等內(nèi)容，由專業(yè)研究骨干講解專業(yè)藥物臨床試驗(yàn)控制、專業(yè)人員職責(zé)等內(nèi)容；逐步培養(yǎng)建立臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)，積累臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，為申請(qǐng)藥物臨床試驗(yàn)資格認(rèn)定做準(zhǔn)備，避免在接收藥物臨床試驗(yàn)資格認(rèn)定現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)發(fā)生機(jī)構(gòu)人員經(jīng)驗(yàn)不足、對(duì)臨床試驗(yàn)認(rèn)識(shí)不夠深入等問(wèn)題。
3.2在臨床試驗(yàn)運(yùn)行過(guò)程中加強(qiáng)管理和監(jiān)督首先，加大對(duì)研究者資格審核力度，要持證上崗，杜絕未經(jīng)過(guò)任何培訓(xùn)的研究人員進(jìn)行臨床試驗(yàn)相關(guān)活動(dòng)；確保臨床試驗(yàn)項(xiàng)目組成員經(jīng)過(guò)GCP培訓(xùn)，熟悉臨床試驗(yàn)制度和流程。機(jī)構(gòu)或?qū)I(yè)組在臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前對(duì)項(xiàng)目組成員進(jìn)行培訓(xùn)，明確臨床試驗(yàn)相關(guān)人員職責(zé)，講解臨床試驗(yàn)流程，強(qiáng)調(diào)在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中需要注意的問(wèn)題。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中及時(shí)對(duì)出現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行歸納整理，對(duì)研究者有針對(duì)性地進(jìn)行反饋和培訓(xùn)。選派研究骨干外出參加臨床試驗(yàn)專項(xiàng)培訓(xùn)。其次，督促主要研究者親自或安排項(xiàng)目骨干研究者參加試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)討論會(huì)，確保研究者從試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)即熟悉試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容。第三，督促主要研究者組織召開(kāi)臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)并確保臨床試驗(yàn)相關(guān)人員參會(huì)，機(jī)構(gòu)人員審核啟動(dòng)會(huì)培訓(xùn)資料并派代表參加會(huì)議，保證啟動(dòng)會(huì)的效果。第四，培訓(xùn)工作要注意方式，要從簡(jiǎn)單地灌輸一些臨床試驗(yàn)法規(guī)（如GCP、《藥品注冊(cè)管理辦法》等）轉(zhuǎn)變?yōu)槿绾卧趯?shí)際工作中實(shí)施這些法規(guī)，增加臨床試驗(yàn)工作要點(diǎn)和難點(diǎn)的討論與交流；在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中針對(duì)人員職責(zé)制定不同的培訓(xùn)教材，分別進(jìn)行培訓(xùn)。如組織科室藥品管理員進(jìn)行試驗(yàn)用藥品管理的培訓(xùn)，組織專業(yè)質(zhì)控人員進(jìn)行質(zhì)控制度與SOP的制定與學(xué)習(xí)。
3.3加強(qiáng)監(jiān)查員管理將“監(jiān)查員獲得GCP證書(shū)”作為其獨(dú)立完成臨床試驗(yàn)監(jiān)查工作的準(zhǔn)入資格；藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)將對(duì)監(jiān)查員的審核納入項(xiàng)目審核標(biāo)準(zhǔn)，制定監(jiān)查員工作指南，規(guī)范其在機(jī)構(gòu)的行為；機(jī)構(gòu)辦公室對(duì)監(jiān)查員組織的培訓(xùn)資料進(jìn)行審核。
4結(jié)語(yǔ)
【關(guān)鍵詞】 醫(yī)院藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)
藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是近年發(fā)展起來(lái)的一門(mén)新的邊緣學(xué)科，在優(yōu)化治療方案，指導(dǎo)臨床合理用藥，節(jié)省衛(wèi)生資源方面起到了重要作用，其基本理論和基本概念已為廣大的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究人員所熟悉，各醫(yī)療單位廣泛開(kāi)展了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的實(shí)際研究。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究目的是使藥物在臨床治療中，不僅要考慮藥物的安全性和有效性，同時(shí)也要考慮經(jīng)濟(jì)因素，使患者以最小的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)得到最佳的治療效果，以期為臨床合理用藥提供參考依據(jù)［1］。其研究結(jié)果應(yīng)能反映臨床實(shí)際情況，這就要求研究人員在進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究時(shí)，必須從實(shí)際出發(fā)設(shè)計(jì)研究方法。
目前藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)主要采用三種研究方法：一是隨機(jī)臨床試驗(yàn)（簡(jiǎn)稱RCT） ；二是觀察性研究；三是實(shí)際臨床試驗(yàn)（簡(jiǎn)稱PCT）。為了便于對(duì)這三種方法進(jìn)行比較分析，應(yīng)明確對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中常用的統(tǒng)計(jì)分析方法之一的成本效果分析［2］方法中的效果與功效的兩個(gè)概念區(qū)別。一般認(rèn)為效果是在藥物的臨床實(shí)際使用的條件（即自然狀態(tài)下）特定人群中患有特定疾病的個(gè)體接受藥物治療以后可能獲得的效益；而功效是在藥物理想使用條件，特定人群中患有特定疾病的個(gè)體，接受藥物治療后可能獲得的效益。從定義中可以看出藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)所需要的是效果，更能反映臨床實(shí)際情況。
1 隨機(jī)臨床試驗(yàn)
隨機(jī)臨床試驗(yàn)以某個(gè)時(shí)間為起點(diǎn)向前進(jìn)行研究，要求所有試驗(yàn)對(duì)象均隨機(jī)分配到試驗(yàn)組合對(duì)照組，按照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的要求對(duì)個(gè)體進(jìn)行藥物治療、檢查。在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，不論是試驗(yàn)組還是對(duì)照組，研究個(gè)體除了所使用的藥物不同外，其他應(yīng)相同（包括所作的各種檢查、其他治療手段等），臨床醫(yī)生不能隨意修改治療方案，如給藥劑量、給藥次數(shù)等。隨機(jī)臨床試驗(yàn)有三大優(yōu)點(diǎn)：一是均衡，試驗(yàn)對(duì)象隨機(jī)分配到各組，消除了分配偏倚；二是便于組間比較，因?yàn)殡S機(jī)化消除了設(shè)計(jì)中未直接考慮而在試驗(yàn)中存在的干擾因素可能產(chǎn)生的偏倚；三是能有效的 對(duì)各組間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的顯著性檢驗(yàn)。缺點(diǎn)是研究經(jīng)費(fèi)較高、費(fèi)時(shí)。前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)是研究藥物功效的一種方法，用于評(píng)價(jià)新藥的功效確實(shí)不失為目前最好的方法，但由于其可能存在過(guò)高估計(jì)藥物治療成本，從而掩蓋研究藥物與對(duì)照藥物之間原本存在的成本差異的缺陷，因而在用于評(píng)價(jià)藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)效果是并不是最理想的方法。
2 觀察性研究
觀察性研究是基于回顧性數(shù)據(jù)的一種研究方法，它主要用于評(píng)價(jià)藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)效果，實(shí)際操作時(shí)按照研究設(shè)計(jì)的要求，以某個(gè)時(shí)間點(diǎn)為研究的終點(diǎn)，收集過(guò)去某個(gè)時(shí)間范圍內(nèi)滿足研究要求的所有病例作為研究對(duì)象。該法的主要優(yōu)點(diǎn)是研究結(jié)果反映的是臨床實(shí)際情況，同時(shí)省錢、費(fèi)時(shí)少。缺點(diǎn)是存在分配偏倚，造成研究組和對(duì)照組并人間的基本特征不一致，進(jìn)而影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。對(duì)于樣本數(shù)足夠大的研究，可以采用分層或配對(duì)的方法來(lái)小除非隨機(jī)分組所帶來(lái)的研究組和對(duì)照組之間的不一致，即偏倚。
3 實(shí)際臨床試驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)臨床試驗(yàn)與隨機(jī)臨床試驗(yàn)一樣，以某個(gè)時(shí)間點(diǎn)為起點(diǎn)向前進(jìn)行研究，將所有試驗(yàn)對(duì)象隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組；不同的是它不要求對(duì)研究組和對(duì)照組作相同的檢 查或采用其他相同的治療手段等，它允許臨床醫(yī)生根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)修改治療方案，如改變藥物的用藥量、用藥次數(shù)等。實(shí)際臨床試驗(yàn)除了擁有隨機(jī)臨床試驗(yàn)的三大優(yōu)點(diǎn)外，它還反映了臨床藥物使用的實(shí)際情況，缺點(diǎn)是研究經(jīng)費(fèi)高、費(fèi)時(shí)。實(shí)際臨床試驗(yàn)主要用于評(píng)價(jià)藥物的效果。
4 討論
RCT因其能有效消除藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中旬在的偏倚，目前是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中用的最多的一種方法，有人甚至把它看作使藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中的金標(biāo)準(zhǔn)，但從功效和效果及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)應(yīng)用于實(shí)踐的特性的角度來(lái)看，只是基于藥物效果而不是藥物功效的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)才更有用，更能為廣大醫(yī)藥工作者所接受。采用隨機(jī)臨床試驗(yàn)的方法獲得的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果屬于功效研究，只能看做是成本功效分析，不能被認(rèn)為是成本效果分析；另外它可能會(huì)過(guò)高估計(jì)藥物治療的成本，不能反映真實(shí)世界（real would）（臨床實(shí)際）里的成本情況。PCT是一種在真實(shí)世界下評(píng)估藥物效果的一種方法，與RCT相比有了大的進(jìn)步，是一種比較好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究方法，但由于其擁有與RCT某些相同的缺點(diǎn)，如費(fèi)時(shí)、費(fèi)錢、樣本數(shù)偏少及隨訪期短等，目前該法用的并不多，遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于RCT。相比之 下，基于回顧性數(shù)據(jù)的觀察性研究倒不失為進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的一個(gè)行之有效的方法，由于觀察性研究省錢，費(fèi)時(shí)少，只要擁有適當(dāng)?shù)臉颖緮?shù)和和足夠的統(tǒng)計(jì)能力（statistic power），就能確保樣本的代表性和研究對(duì)象間的一致性。
本研究對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究常用的三種方法進(jìn)行了比較，比較其優(yōu)缺點(diǎn)，各研究者可根據(jù)研究的實(shí)際情況選擇自己認(rèn)為合適的研究方法。當(dāng)然，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究方法并不限于以上三種方法，我們還可以運(yùn)用其他的方法，如模型模擬的方法等。可以預(yù)見(jiàn)，在未來(lái)的幾年，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究將在控制藥品費(fèi)用中起到十分重要的作用。
參考文獻(xiàn)
【關(guān)鍵詞】 創(chuàng)新藥；臨床試驗(yàn)；實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；質(zhì)量控制
文章編號(hào)：1004-7484（2013）-10-5904-01
創(chuàng)新藥的研究有兩個(gè)顯著的特點(diǎn)，那就是漸進(jìn)性和不確定性。創(chuàng)新藥的研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)的工程，需要長(zhǎng)遠(yuǎn)考慮到產(chǎn)品研發(fā)的前期、中期和后期，以及產(chǎn)品的上市。藥學(xué)研究的深度和廣度是不可預(yù)見(jiàn)，但是各階段的研究目的是明確的，審評(píng)重點(diǎn)要有側(cè)重。各階段的研究數(shù)據(jù)要做好詳實(shí)記錄，為以后各階段的相關(guān)性研究和產(chǎn)品質(zhì)量控制做好基礎(chǔ)。在創(chuàng)新藥研究的各個(gè)階段都有要注意的問(wèn)題和審評(píng)的重點(diǎn)。
1 創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段評(píng)價(jià)核心
創(chuàng)新藥研發(fā)的I期是臨床申請(qǐng)，這一階段的核心是藥理毒理的評(píng)價(jià)。這一階段并不需要提供完整的藥學(xué)研究信息，重點(diǎn)是研究安全性相關(guān)的問(wèn)題，其中包括雜質(zhì)、穩(wěn)定性和無(wú)菌劑等等。在I期臨床試驗(yàn)階段，藥物的劑型、規(guī)格、處方、工藝等都是不確定，生產(chǎn)批次也是有限。受試者需要在嚴(yán)格的監(jiān)護(hù)下用藥，通常受試者的數(shù)量不會(huì)太多，暴露出來(lái)的問(wèn)題也是短暫的，這些原因?qū)е虏荒苓M(jìn)行完整的藥學(xué)信息分析。如果在I期臨床申請(qǐng)中安全性問(wèn)題不能確定，或者數(shù)據(jù)不足以進(jìn)行安全評(píng)估，那么I期臨床申請(qǐng)將被暫緩，通常的原因是產(chǎn)品雜質(zhì)特征明顯具有毒性和潛在毒性，或者是不能完全確定雜質(zhì)的毒性。I期臨床申請(qǐng)完成后，二Ⅲ期臨床申請(qǐng)的主要工作是臨床專業(yè)評(píng)估。這階段藥學(xué)審評(píng)的重點(diǎn)依然是安全性相關(guān)的問(wèn)題，不過(guò)這階段重點(diǎn)是關(guān)注持續(xù)性更新與安全性相關(guān)的雜質(zhì)、穩(wěn)定性等方面的數(shù)據(jù)，重點(diǎn)監(jiān)控可能影響安全性的各類變更。創(chuàng)新藥研發(fā)階段會(huì)有很多變更，這是嘗試新藥的必經(jīng)之路，變更包括生產(chǎn)工藝、規(guī)格、劑型、質(zhì)量分析等等，任何一項(xiàng)變更都可能影響到新藥的安全性，因此這階段將安全性相關(guān)問(wèn)題與持續(xù)變更作為審評(píng)重點(diǎn)。
2 創(chuàng)新藥各研發(fā)階段的藥學(xué)研究信息
創(chuàng)新藥的研究是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，具有一定的不可預(yù)見(jiàn)性，研究的深度和廣度都是隨著研究的進(jìn)程不斷延伸的，很多情況是不能預(yù)知的，各個(gè)階段提交的藥學(xué)信息也是在逐漸增加，可以參考FDA和EMEA的原則，創(chuàng)新藥研究過(guò)程中各階段提交的信息量主要與以下的因素有關(guān)，包括臨床研究階段、臨床試驗(yàn)類型、臨床試驗(yàn)時(shí)間、受試者因素、疾病的性質(zhì)、給藥途徑以及劑量，此外還有暴露出的風(fēng)險(xiǎn)、潛在風(fēng)險(xiǎn)、產(chǎn)品性質(zhì)、特殊藥劑等等。這些因素都可能造成藥學(xué)信息的變更，對(duì)創(chuàng)新藥下階段的研究至關(guān)重要。通常創(chuàng)新藥的早期臨床都是原料填充膠囊，或者原料藥混懸液填充膠囊，一般不會(huì)選擇特殊劑型和一些復(fù)雜生產(chǎn)工藝。
3 藥學(xué)研究試驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄和保存
對(duì)于創(chuàng)新藥的研究，完整和詳細(xì)的數(shù)據(jù)對(duì)于各階段的相關(guān)性研究有著重要作用。臨床研究樣品的雜質(zhì)水平不能超過(guò)動(dòng)物安全性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提供的雜質(zhì)水平，臨床前動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)應(yīng)該有一定的可比性，尤其是在藥物質(zhì)量方面。如果早期的臨床試驗(yàn)的處方、劑型等發(fā)生變更，研究者需要將后續(xù)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與早期的臨床試驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比性研究，對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。新藥在上市時(shí)需要有完整的質(zhì)量控制體系，而研究階段的數(shù)據(jù)將作為質(zhì)量控制的重要依據(jù)。創(chuàng)新藥的質(zhì)量控制體系都是依據(jù)原始數(shù)據(jù)建立的，比如臨床前安全性試驗(yàn)樣品數(shù)據(jù)、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)樣品數(shù)據(jù)以及各階段臨床試驗(yàn)樣品數(shù)據(jù)（包括雜質(zhì)水平、劑型、制備工藝、溶出行為等）等等。因此，在創(chuàng)新藥研究的過(guò)程中一定要做好數(shù)據(jù)的記錄和保存，詳實(shí)的記錄為以后產(chǎn)品上市打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，尤其注意關(guān)鍵數(shù)據(jù)的記錄和積累，例如分析報(bào)告、批次生產(chǎn)記錄和圖譜等等。
4 臨床試驗(yàn)用藥物制備的要求
現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》第三十五條規(guī)定：臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的車間制備。I期臨床研究開(kāi)始將藥物用于人體試驗(yàn)，執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》有助于保證受試者的安全。在早期臨床試驗(yàn)階段，可能只需要制備一個(gè)批次的藥物制劑，且可能僅需要小規(guī)模樣品，早期（尤其是I期）臨床試驗(yàn)樣品制備具有其特殊性。2008年7月FDA了《I期臨床試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，詳細(xì)闡述了I期臨床試驗(yàn)樣品生產(chǎn)落實(shí)CGMP的問(wèn)題，建議采用藥物質(zhì)量控制（QC）原則作為CGMP的一部分保證I期臨床試驗(yàn)樣品的質(zhì)量和安全性。質(zhì)量控制原則的主要內(nèi)容包括：確定的書(shū)面操作規(guī)程；適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境：有關(guān)生產(chǎn)（包括檢測(cè)）準(zhǔn)確一致的記錄數(shù)據(jù)。該指導(dǎo)原則對(duì)確定I期臨床試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)環(huán)境給出了詳細(xì)建議，詳細(xì)闡述了I期臨床試驗(yàn)用樣品推薦的CGMP要求，對(duì)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥早期臨床試驗(yàn)樣品的制備有較好的參考意義。
5 Ⅲ期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)樣品
Ⅲ期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)結(jié)果是支持NDA申請(qǐng)安全性和有效性的重要內(nèi)容，Ⅲ期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)樣品質(zhì)量控制信息也是NDA申請(qǐng)的藥學(xué)審評(píng)的關(guān)注重點(diǎn)之一。為了在今后能夠生產(chǎn)出與Ⅲ期臨床試驗(yàn)樣品一致的產(chǎn)品，NDA申請(qǐng)的質(zhì)量控制研究需要各種質(zhì)量控制的信息，包括臨床前和臨床安全性、有效性研究數(shù)據(jù)等等，特別是Ⅲ期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)樣品的質(zhì)量控制數(shù)據(jù)。一定要注意樣品數(shù)據(jù)記錄的完整和詳實(shí)，要把樣品的制備工藝、工藝控制、處方以及體內(nèi)吸收等數(shù)據(jù)完整記錄保存，除了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)外，與療效相關(guān)的理化性質(zhì)和生產(chǎn)批次也是記錄的重點(diǎn)。Ⅲ期是關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)，其周期往往很長(zhǎng)，受試者的數(shù)量較多，創(chuàng)新藥的樣品批次較多，這些都是需要注意的問(wèn)題。
6 小 結(jié)
綜上所述，創(chuàng)新藥的研發(fā)有著一定的特點(diǎn)和規(guī)律，創(chuàng)新藥研發(fā)過(guò)程中，藥學(xué)研究的深度和廣度都是在不斷延伸的，各個(gè)研究階段的研究重點(diǎn)不同，但相互之間又有關(guān)聯(lián)。藥學(xué)審評(píng)是創(chuàng)新藥研究過(guò)程的重點(diǎn)，需要考慮到研究的漸進(jìn)性和不確定性，建立科學(xué)合理的審評(píng)機(jī)制。同時(shí)要做好各階段研究數(shù)據(jù)的記錄和保存，這些數(shù)據(jù)為各階段的相關(guān)性研究提供依據(jù)，也為產(chǎn)品上市后的質(zhì)量控制體系提供數(shù)據(jù)支持。
參考文獻(xiàn)
1 藥物臨床試驗(yàn)中存在的問(wèn)題
臨床試驗(yàn)展示了中醫(yī)藥對(duì)人類疾病具有良好的療效，如中藥治療濕疹、青蒿治療瘧疾以及砒霜治療白血病［2 －4］。中醫(yī)藥的臨床研究中還存在諸多問(wèn)題［5］，不及時(shí)解決會(huì)制約中醫(yī)藥的快速發(fā)展，影響中醫(yī)藥的療效評(píng)價(jià)以及國(guó)際認(rèn)可度。列舉如下: ( 1) 大規(guī)模、多中心或隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)極少; ( 2) “隨機(jī)”概念的誤用或?yàn)E用，中藥試驗(yàn)的對(duì)照設(shè)置不合理，如中藥與中藥比較的臨床試驗(yàn); ( 3) 存在發(fā)表偏倚和系統(tǒng)誤差使結(jié)果不可靠，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇不當(dāng)，療效評(píng)價(jià)未能體現(xiàn)中醫(yī)特色; ( 4) 臨床試驗(yàn)報(bào)告不規(guī)范，未按照CONSORT 報(bào)告標(biāo)準(zhǔn); ( 5) 尚未建立達(dá)到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)，缺乏對(duì)現(xiàn)有臨床研究證據(jù)的研究綜合。這些問(wèn)題導(dǎo)致中醫(yī)藥高級(jí)別的臨床證據(jù)嚴(yán)重匱乏，以至于有學(xué)者感嘆“再不做中醫(yī)藥臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)了”。( 6) 絕大多數(shù)的中醫(yī)藥 RCT 發(fā)表于我國(guó)的中文學(xué)術(shù)期刊，鮮為西方醫(yī)學(xué)界所知，其有關(guān)的療效結(jié)果很難在國(guó)際臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域交流; ( 7) 由于語(yǔ)言條件的限制、由于循證醫(yī)學(xué)的模式及其方法技術(shù)剛被引入我國(guó)，因而針對(duì)這些中醫(yī)藥 RCT 而制作的系統(tǒng)評(píng)價(jià)更是鳳毛麟角，限制了西方醫(yī)務(wù)工作者對(duì)中醫(yī)藥安全、價(jià)廉、簡(jiǎn)便特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)。因?yàn)槠浣Y(jié)論總包含“我們還需要設(shè)計(jì)優(yōu)良、大樣本多中心的臨床研究［6 －8］”。
2 大樣本多中心臨床試驗(yàn)的必要性和可行性
大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)是評(píng)估某些治療措施的最佳方法，尤其適用于上市藥品后的再評(píng)估，是循證醫(yī)學(xué) (求證醫(yī)學(xué)) 的良好實(shí)踐［9］。大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)是藥品上市后療效再評(píng)價(jià)的最佳方法，可公正地評(píng)估藥品的長(zhǎng)期療效和安全性，評(píng)估藥物治療對(duì)患者生存狀況及并發(fā)癥的影響，并可產(chǎn)生巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
3 大樣本臨床試驗(yàn)的管理與質(zhì)量控制
大型臨床試驗(yàn)一般是由醫(yī)療科研人員發(fā)起，為解決醫(yī)學(xué)領(lǐng)域某些尚待解決的重要問(wèn)題進(jìn)行的臨床研究，主要目的是評(píng)估某種防治措施對(duì)患者生存率及重要臨件的影響［10］。大型臨床試驗(yàn)所涉及的分中心多，研究時(shí)間長(zhǎng)，樣本量大，在實(shí)施前、實(shí)施過(guò)程中，數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量控制方面的任何問(wèn)題都會(huì)影響試驗(yàn)的質(zhì)量和結(jié)果的真實(shí)性，因此必須有一套合理的科學(xué)管理和質(zhì)量控制規(guī)范，才能保證研究質(zhì)量。
3. 1 構(gòu)建三級(jí)質(zhì)控體系是進(jìn)行質(zhì)量控制的重要手段
本課題建立了由項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、試驗(yàn)專業(yè)負(fù)責(zé)人、機(jī)構(gòu)專家組共同構(gòu)成的三級(jí)質(zhì)控體系。在每個(gè)項(xiàng)目組內(nèi)設(shè) 1 名專業(yè)質(zhì)控員進(jìn)行臨床試驗(yàn)的“一級(jí)質(zhì)控”，專業(yè)質(zhì)控員一般是項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。專業(yè)質(zhì)控員在本試驗(yàn)專業(yè)負(fù)責(zé)人的指導(dǎo)下，認(rèn)真把好藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量第一關(guān)。試驗(yàn)專業(yè)負(fù)責(zé)人一般是科主任，由科主任對(duì)臨床試驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行“二級(jí)質(zhì)控”，更有利于監(jiān)管工作的順利進(jìn)行。機(jī)構(gòu)辦公室聘請(qǐng)專職和/或兼職專家組，對(duì)所有在研項(xiàng)目實(shí)施“三級(jí)質(zhì)控”，負(fù)責(zé)每月組織對(duì)所有在研項(xiàng)目進(jìn)行定期或不定期檢查，以及對(duì)在研項(xiàng)目進(jìn)行結(jié)題前的終末質(zhì)量檢查。正因?yàn)橛腥绱吮姸嗟馁|(zhì)控人員的參與，方能保證高質(zhì)量地完成臨床試驗(yàn)。
3. 2 建設(shè)過(guò)硬的研究團(tuán)隊(duì)
上市藥品的大樣本多中心臨床試驗(yàn)與新藥臨床試驗(yàn)不同，研究者培訓(xùn)由課題領(lǐng)導(dǎo)小組統(tǒng)一負(fù)責(zé)，由于協(xié)作單位多、觀察周期長(zhǎng)、方法學(xué)要求高、主要評(píng)價(jià)終點(diǎn)事件的發(fā)生情況，方案實(shí)施起來(lái)難度較大，而且協(xié)作單位并非都是國(guó)家批準(zhǔn)的藥品臨床試驗(yàn)研究基地，因此必須采取有針對(duì)性的措施，進(jìn)行有效的研究者培訓(xùn)，保證多中心臨床試驗(yàn)遵循 GCP 和試驗(yàn)方案的要求實(shí)施。評(píng)估成績(jī)好的課題有多方面因素，建設(shè)過(guò)硬的研究團(tuán)隊(duì)必不可少。課題負(fù)責(zé)人及相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)對(duì)課題研究高度重視，多指派專人管理研究藥品、專人負(fù)責(zé)研究過(guò)程，如病例的納入、檢查等，研究人員全部經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，相互配合，在繁忙的臨床工作中做好課題研究。團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新意識(shí)較強(qiáng)，積極進(jìn)行臨床試驗(yàn)國(guó)際網(wǎng)站注冊(cè)，并注意及時(shí)總結(jié)、; 研究基礎(chǔ)好，方案設(shè)計(jì)比較成熟，優(yōu)化方案階段未占用過(guò)多的時(shí)間，也是實(shí)驗(yàn)順利實(shí)施的保障因素。
3. 3 重視課題中期培訓(xùn)
知情同意書(shū)、病例報(bào)告表、藥物發(fā)放回收記錄表這些關(guān)鍵表格是整個(gè)試驗(yàn)的主要數(shù)據(jù)來(lái)源，表格的填寫(xiě)情況也從側(cè)面反映了研究者的依從性、受試者的依從性、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性等方面的問(wèn)題。查看研究者是否如實(shí)、詳盡、及時(shí)、完整、準(zhǔn)確地填寫(xiě)了各項(xiàng)表格，是監(jiān)查工作的重點(diǎn)內(nèi)容，規(guī)范化地填寫(xiě)研究表格則是平時(shí)研究工作的重點(diǎn)［11］。針對(duì)病例報(bào)告表填寫(xiě)和修改不規(guī)范的問(wèn)題，首先應(yīng)強(qiáng)調(diào)研究人員在填寫(xiě)時(shí)要仔細(xì)、認(rèn)真。應(yīng)對(duì)研究人員進(jìn)行中期培訓(xùn)，強(qiáng)化對(duì)研究方案和操作標(biāo)準(zhǔn)的掌握，減少筆誤。確保作為診斷和療效評(píng)價(jià)工具的量表評(píng)定的一致性、證候診斷準(zhǔn)確性，對(duì)檢測(cè)的方法也要進(jìn)行評(píng)價(jià)，以保證研究數(shù)據(jù)的真實(shí)、準(zhǔn)確。通過(guò)培訓(xùn)還可以交流經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步掌握納入標(biāo)準(zhǔn)，提高患者依從性，降低脫落率。分中心的質(zhì)量控制也應(yīng)加強(qiáng)，課題組要到分中心進(jìn)行巡察。
3. 4 加強(qiáng)研究過(guò)程管理
3. 4. 1 保證病例報(bào)告表( CRF) 的質(zhì)量 由于研究者的背景、臨床操作能力、工作的嚴(yán)謹(jǐn)程度及測(cè)量偏差等因素的影響，都會(huì)給最終的結(jié)果帶來(lái)偏倚，因此進(jìn)行研究者的培訓(xùn)，培養(yǎng)試驗(yàn)的責(zé)任心，把握好較易出錯(cuò)的環(huán)節(jié)就顯得頗為重要。在進(jìn)行 CRF 表填寫(xiě)之前詳細(xì)了解填寫(xiě)說(shuō)明，用正確的方法將所涉及道德任何試驗(yàn)數(shù)據(jù)、結(jié)果、檢查都要詳細(xì)、如實(shí)記錄在原始的 CRF 表中，完成填寫(xiě)后要自我檢查，這樣可以進(jìn)來(lái)避免紕漏，如有修改要簽名填寫(xiě)修改時(shí)間。此外，CRF 表應(yīng)完整記錄受試者的治療過(guò)程，包括合并用藥的情況、出現(xiàn)不良事件的情況等。應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)，跟蹤觀察。要注意有其他疾病的患者合并用藥的問(wèn)題以及有肝功能、腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查異常者的隨訪，以確定是否是藥物不良反應(yīng)，不良反應(yīng)要如實(shí)記錄。
3. 4. 2 充分調(diào)動(dòng)監(jiān)查員的積極性 臨床監(jiān)察員的工作最核心的是去各家醫(yī)院檢查項(xiàng)目的執(zhí)行情況，具體包括: ( 1) 確認(rèn)所有不良事件均記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時(shí)間內(nèi)作出報(bào)告并記錄在案; ( 2) 試驗(yàn)用藥品按照有關(guān)法規(guī)進(jìn)行供應(yīng)、儲(chǔ)藏、分發(fā)、收回，并做相應(yīng)的記錄; ( 3) 協(xié)助研究者進(jìn)行必要的通知及申請(qǐng)事宜;( 4) 監(jiān)查并如實(shí)記錄研究者未能做到的隨訪、未進(jìn)行的試驗(yàn)、未做的檢查，以及是否對(duì)錯(cuò)誤、遺漏作出糾正;( 5) 監(jiān)查員每次訪視后均要作一書(shū)面報(bào)告遞送研究者，報(bào)告應(yīng)述明監(jiān)查日期、時(shí)間、監(jiān)查員姓名、監(jiān)查的發(fā)現(xiàn)等，并存檔。這樣一方面能夠保證研究者的積極性，一方面了解受試者的不良反應(yīng)及其依從性，因此在試驗(yàn)實(shí)施階段，充分調(diào)動(dòng)監(jiān)查員的積極性，進(jìn)行每月一次的監(jiān)查，對(duì)于提高試驗(yàn)質(zhì)量，保障試驗(yàn)順利完成具有重要意義。
3. 4. 3 加強(qiáng)臨床試驗(yàn)藥物的管理 藥物管理應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行“試驗(yàn)藥物管理 SOP”，注重細(xì)節(jié)管理; 接受藥物時(shí)認(rèn)真核對(duì)標(biāo)簽上的名稱、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量等，檢查批號(hào)是否與藥物檢驗(yàn)報(bào)告單一致。藥物管理員嚴(yán)格按照藥物隨機(jī)編號(hào)依次分發(fā)，以確保臨床試驗(yàn)的隨機(jī)性。根據(jù)試驗(yàn)方案的要求設(shè)計(jì)用藥記錄卡，并指導(dǎo)受試者記錄，試驗(yàn)結(jié)束后收回作為原始文件保存，并可依此評(píng)價(jià)受試者用藥的依從性。在回收試驗(yàn)用藥時(shí)，認(rèn)真清點(diǎn)，將剩余數(shù)量如實(shí)記錄。可設(shè)獨(dú)立的藥品儲(chǔ)藏室，并嚴(yán)格做好藥物的“三專”管理，即“專人、專柜、專簿”。由各專業(yè)設(shè)專人負(fù)責(zé)嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案及隨機(jī)號(hào)進(jìn)行藥物的接受、存儲(chǔ)及發(fā)放回收等，藥物儲(chǔ)存在專用的儲(chǔ)存室及儲(chǔ)存柜，以保證藥品按照規(guī)定的溫度、濕度、三防等要求進(jìn)行儲(chǔ)存，同時(shí)，用專簿對(duì)所有藥物的進(jìn)出進(jìn)行登記備案。
3. 5 獨(dú)立的數(shù)據(jù)管理中心
數(shù)據(jù)管理中心設(shè)立在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院數(shù)據(jù)管理中心，不直接參與臨床試驗(yàn)，對(duì)錄入的電子病歷資料進(jìn)行核查、鎖定、統(tǒng)計(jì)和分析等，保證了試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。
3. 6 慎重選擇研究分中心
研究分中心的選擇很重要，需要考慮受試者來(lái)源、地區(qū)性甚至種族差異、有關(guān)的臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果、所需協(xié)作單位的數(shù)量、協(xié)作單位的入選條件、協(xié)作單位對(duì)課題研究的重視程度等因素［12］，還要通過(guò)其學(xué)科發(fā)展規(guī)模和水平評(píng)估可能入組病例的數(shù)量，要考察其研究人員結(jié)構(gòu)和同期所承擔(dān)課題的數(shù)量，考察分中心的硬件條件，如是否具備課題研究所需的檢測(cè)設(shè)備，還要考慮對(duì)分中心監(jiān)查和聯(lián)絡(luò)的方便。分中心的選擇直接影響研究質(zhì)量和進(jìn)度，甚至參加單位的網(wǎng)絡(luò)問(wèn)題也會(huì)導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)上傳不及時(shí)。因此，在最初選擇研究分中心時(shí)就應(yīng)把好關(guān)，加強(qiáng)對(duì)協(xié)作單位的組織管理，在實(shí)施過(guò)程中出現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)處理，在研究進(jìn)程中如果個(gè)別單位各種原因研究進(jìn)度和質(zhì)量不能達(dá)到課題要求，應(yīng)及時(shí)報(bào)告項(xiàng)目組進(jìn)行調(diào)整，重視發(fā)揮臨床試驗(yàn)分中心的作用，加強(qiáng)協(xié)作醫(yī)院的培訓(xùn)監(jiān)查工作，為以后課題順利開(kāi)展奠定基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】 大規(guī)模臨床研究；動(dòng)態(tài)管理；中醫(yī)藥
大規(guī)模臨床試驗(yàn)以樣本量大、研究單位多、觀察周期長(zhǎng)為其主要特征，在跨地區(qū)、多個(gè)協(xié)作單位參加的情況下，如何對(duì)試驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行有效管理是提高研究質(zhì)量的保證。國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家大規(guī)模臨床試驗(yàn)開(kāi)展較早，同時(shí)網(wǎng)絡(luò)化程度高。國(guó)內(nèi)由于網(wǎng)絡(luò)、平臺(tái)、人員等因素，阻礙了臨床試驗(yàn)電子化的進(jìn)程，許多研究單位無(wú)法實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)化，只能實(shí)行終點(diǎn)管理的模式。
“芪參益氣滴丸對(duì)心肌梗死二級(jí)預(yù)防的臨床試驗(yàn)研究”(MISPS-TCM)為國(guó)家科技攻關(guān)項(xiàng)目，在全國(guó)東、西、南、北、中設(shè)有14個(gè)臨床試驗(yàn)分中心，75個(gè)參加醫(yī)院，采用多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性藥平行對(duì)照試驗(yàn)的方法，計(jì)劃納入4 000例受試者。此項(xiàng)目就目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的條件，實(shí)現(xiàn)了臨床研究的動(dòng)態(tài)管理，為研究的整體質(zhì)量提供了保障。以下將從研究實(shí)施、藥物運(yùn)送、數(shù)據(jù)管理等幾個(gè)方面闡述。
1 研究實(shí)施
MISPS-TCM項(xiàng)目采用中心隨機(jī)化的方法，各個(gè)參加醫(yī)院的研究者通過(guò)撥打電話(許多研究單位無(wú)法實(shí)現(xiàn)Internet連接)，接入臨床研究語(yǔ)音應(yīng)答系統(tǒng)(CRIVRS，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院)，按照語(yǔ)音提示進(jìn)行操作，逐步完成對(duì)受試者的篩選、隨機(jī)化和藥物指定等工作。如果受試者狀態(tài)改變(中止或完成試驗(yàn))，也需要及時(shí)向系統(tǒng)進(jìn)行注冊(cè)。
臨床研究者有任何與研究有關(guān)的問(wèn)題都可以通過(guò)電話與試驗(yàn)中心聯(lián)系，試驗(yàn)中心工作人員盡快給予解決，重要問(wèn)題及時(shí)向課題領(lǐng)導(dǎo)小組匯報(bào)。臨床研究語(yǔ)音應(yīng)答系統(tǒng)(CRIVRS)與Internet對(duì)接，生成入組信息數(shù)據(jù)庫(kù)，并提供網(wǎng)上瀏覽，試驗(yàn)中心人員登陸網(wǎng)站后，可以了解各個(gè)中心的進(jìn)展動(dòng)態(tài)。
2 藥物運(yùn)送
大規(guī)模臨床試驗(yàn)有其固有的特點(diǎn)，樣本量大，觀察周期長(zhǎng)，這樣就不能將所有的藥物一次性生產(chǎn)出來(lái)，也不能一次將藥物運(yùn)送到每個(gè)研究單位，否則就會(huì)帶來(lái)一系列的問(wèn)題，比如藥物有效期、藥物浪費(fèi)、研究單位藥物存放等等問(wèn)題。
MISPS-TCM項(xiàng)目采取了分批生產(chǎn)編盲、分次運(yùn)送的方法。第一批藥物在估算75家單位3個(gè)月用量的基礎(chǔ)上生產(chǎn)，第一次運(yùn)到每個(gè)單位的藥物為36例受試者3個(gè)月的用量，以后根據(jù)各個(gè)研究單位的進(jìn)度，逐漸補(bǔ)充。當(dāng)某個(gè)單位藥物存量達(dá)到系統(tǒng)最低限度時(shí)，CRIVRS系統(tǒng)將發(fā)出藥物運(yùn)送單給藥廠管理員，藥廠管理員按照清單提供的信息，將藥物通過(guò)“宅急送”送達(dá)各個(gè)參加單位，同時(shí)將送出的藥物編號(hào)對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行登記，供這個(gè)參加單位申請(qǐng)使用。參加醫(yī)院的藥物管理人員收到藥品后，同樣要對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)。這樣就達(dá)到藥物運(yùn)送的動(dòng)態(tài)管理，邊使用、邊生產(chǎn)、邊運(yùn)送，解決了一系列的問(wèn)題。
3 數(shù)據(jù)管理
數(shù)據(jù)管理貫穿于臨床研究的各個(gè)環(huán)節(jié)，大致可分為數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計(jì)、報(bào)告存檔3個(gè)階段，各階段數(shù)據(jù)管理側(cè)重點(diǎn)不同，操作方法不同，但目的都是要保證研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量[1]。前兩步對(duì)可靠原始資料的獲得至關(guān)重要。大規(guī)模臨床試驗(yàn)的研究時(shí)間跨度長(zhǎng)，研究中心多且分布于各地，樣本數(shù)量大，包含大量數(shù)據(jù)的記錄、保存、整理等工作，紙型的病歷報(bào)告表(CRF)如果管理不當(dāng)，在填寫(xiě)、轉(zhuǎn)交、保存等過(guò)程中容易缺失、破損，導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失，影響數(shù)據(jù)的完整性。在臨床研究中，同樣強(qiáng)調(diào)對(duì)患者當(dāng)時(shí)情況的及時(shí)觀察與記錄，保證信息的準(zhǔn)確、真實(shí)，因此，必須在規(guī)定的時(shí)點(diǎn)觀察并填寫(xiě)各項(xiàng)數(shù)據(jù)，否則時(shí)效性也得不到保證。
要解決這些問(wèn)題，必須進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，而臨床資料及時(shí)傳輸是質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)。網(wǎng)上提交是實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)采集及時(shí)性的最理想方法，國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家逐步實(shí)現(xiàn)臨床研究的電子化，整個(gè)研究過(guò)程在Internet上實(shí)現(xiàn)，基本脫離了紙質(zhì)材料。國(guó)內(nèi)由于條件的限制，臨床研究數(shù)據(jù)仍以紙質(zhì)CRF為載體，所以紙質(zhì)CRF提交仍處于主導(dǎo)地位。MISPS-TCM項(xiàng)目采用傳真的方式實(shí)現(xiàn)CRF的即時(shí)提交，保證資料的時(shí)效性。
轉(zhuǎn)貼于
臨床試驗(yàn)中心和數(shù)據(jù)管理中心收到傳真資料后，對(duì)CRF記錄的信息進(jìn)行初步審查，包括納入病例是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)、是否有缺項(xiàng)漏項(xiàng)、字跡是否能清晰辨認(rèn)、有無(wú)修改等。將沒(méi)有疑問(wèn)的數(shù)據(jù)錄入建好的數(shù)據(jù)庫(kù)，并在錄入的過(guò)程中進(jìn)一步完善數(shù)據(jù)庫(kù)；有疑問(wèn)的數(shù)據(jù)填寫(xiě)疑問(wèn)表，及時(shí)交與臨床監(jiān)查員，由臨床監(jiān)查員向臨床研究者進(jìn)行質(zhì)詢核對(duì)，修改并簽字，說(shuō)明出現(xiàn)問(wèn)題原因。隨著試驗(yàn)病例資料的傳入，同步錄入數(shù)據(jù)，當(dāng)試驗(yàn)結(jié)束后數(shù)據(jù)庫(kù)也完成。這樣可以隨時(shí)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行核查，并防止數(shù)據(jù)在試驗(yàn)結(jié)束后被修改，還可以很方便地進(jìn)行中期分析，及早發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，特別是對(duì)于多中心的臨床試驗(yàn)。通過(guò)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)管理，邊收集、邊整理、邊核查、邊錄入，及時(shí)糾正發(fā)生的問(wèn)題，為統(tǒng)計(jì)分析提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)。
4 討論
隨著信息技術(shù)的發(fā)展，借助信息技術(shù)來(lái)提高臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)收集和處理的效率、進(jìn)行試驗(yàn)過(guò)程的協(xié)調(diào)和管理正日益普及。FDA已經(jīng)開(kāi)始接受完整的電子化申報(bào)資料并對(duì)電子申報(bào)實(shí)行優(yōu)先評(píng)審，促進(jìn)了臨床研究電子化進(jìn)程。各國(guó)的軟件開(kāi)發(fā)商已經(jīng)開(kāi)發(fā)了不少專業(yè)的臨床數(shù)據(jù)管理軟件，其中較為成熟的有Oracle公司的Clinical， Phase Forward 公司的Clintrial、Clintrace和InForm，國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)的用于臨床數(shù)據(jù)管理的專業(yè)軟件ClinAdmin等。這些軟件系統(tǒng)具有規(guī)范化的研究設(shè)計(jì)、電子CRF的設(shè)計(jì)、電子數(shù)據(jù)獲取，全面的臨床試驗(yàn)信息管理，在線受試者招募，基于Web技術(shù)的加密的數(shù)據(jù)傳輸?shù)裙δ埽軌驇椭R床研究人員輕松地實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的規(guī)范化管理。國(guó)內(nèi)計(jì)算機(jī)網(wǎng)路技術(shù)目前還只是局限于某些環(huán)節(jié)和某些單位，不能實(shí)現(xiàn)“信息流”的全面流通。MISPS-TCM項(xiàng)目立足于國(guó)內(nèi)的具體情況，采用電話網(wǎng)絡(luò)與Internet對(duì)接，實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模臨床試驗(yàn)的動(dòng)態(tài)管理，對(duì)臨床試驗(yàn)中各個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)施實(shí)時(shí)的信息交換、數(shù)據(jù)核查和監(jiān)管、加強(qiáng)試驗(yàn)中各類研究人員的相互協(xié)作，這對(duì)有效控制偏倚，進(jìn)一步提高中醫(yī)藥臨床研究質(zhì)量具有非常積極的作用。
