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開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇臨床藥理學綜述，希望這些內容能成為您創作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進步。
左旋布比卡因是新型、長效酰胺類局麻藥，理化性質和麻醉效能與布比卡因相似，但心血管系統和中樞神經系統毒性比布比卡因低。本文就左旋布比卡因的臨床藥理學特點和臨床應用作簡要綜述。
1臨床藥理學特點
1.1藥效學 左旋布比卡因為酰胺類局部，通過穩定神經細胞膜上鈉離子通道，提高神經電刺激閾值，減慢神經沖動的傳播，減少動作電位的升高率，阻滯神經沖動的產生和傳導。Kopacz等[1]在56例擇期下腹部手術中，隨機雙盲比較左旋布比卡因（0.75%，20mL，150mg）和等量布比卡因的麻醉效果，左旋布比卡因組感覺阻滯達T10和T5的時間分別為（13.6±5.6）和（24.3±9.4）min，而布比卡因組感覺阻滯分別為（14.0±9.9）和（26.5±13.2）min，二者較為相似，但左旋布比卡因組持續時間（550.6±87.6）min長于布比卡因組（505.9±71.1）min，二者肌肉松弛效果無明顯差異。左旋布比卡因在離體的幾內亞豬心肌標本上的實驗發現，左旋布比卡因對心肌鈉通道的親和力和心肌最大去極化率的影響都弱于右旋布比卡因。
1.2毒理學 左旋布比卡因的不良反應發生率為78%，主要發生在心血管系統 、中樞神經系統 、內分泌系統、呼吸系統、肌肉骨骼系統、肝臟 、胃腸道、血液、皮膚等部位。Van等對兩組實驗對象分別靜脈滴定法給予左旋布比卡因（平均劑量67.7 mg）和布比卡因（平均劑量65.5 mg），結果左旋布比卡因組出現中樞或外周神經紊亂的比例為36%，明顯低于布比卡因組64%的比例，耳鳴的發生率也明顯低于布比卡因組（9%比36%）[2]。由此可見，左旋布比卡因在安全性和毒性上相對于布比卡因具有優越性。
1.3藥動學 左旋布比卡因藥代動力學曲線符合二室開放式模型。硬膜外給左旋布比卡因 30 min后可達血藥峰值，在肝臟經CYP3A4、IA2酶廣泛代謝，代謝產物經尿和糞便排出。左旋比右旋血漿蛋白結合率和血漿清除率高，半衰期短，左旋比右旋毒性低的原因是左旋對腦和心肌組織的親和力較低。
2臨床應用
2.1神經阻滯 劉淑娟等[3]通過觀察肱中法臂叢麻醉患者感覺、運動阻滯、生命體征變化及并發癥，評價左旋布比卡因用于肱中法臂叢神經阻滯的可行性。研究證明，0.375%左旋布比卡因具有鎮痛完善、維持時間長及毒性反應低等優點，用于肱中法臂叢神經阻滯是安全有效的。另有研究將擇期行甲狀腺手術患者60例隨機分為L組和B組兩組，L組局麻藥為0.25%左旋布比卡因，B組為0.25%布比卡因，全程觀察兩組患者BP、HR、SpO2及ECG，記錄兩組阻滯起效時間，持續時間和術后滿意程度。結果表明L組起效時間短于B組，且持續時間長于B組，可明確左旋布比卡因用于頸叢神經阻滯效果確切安全，且具有阻滯起效快、麻醉作用持續時間長的優點[4]。
2.2硬膜外麻醉 敖興等[5]選擇擬行整形手術女性患者78例，隨機分為A、B、C 3組，A組給予0.5%鹽酸左旋布比卡因注射液，B組給予0.5%鹽酸羅哌卡因注射液，C組給予0.5%鹽酸布比卡因注射液，首劑量均為8～10mL，分次硬膜外腔注入。術中常規監測血壓、中心靜脈壓、心電圖、脈搏血氧飽和度。結果顯示，0.5%羅哌卡因和左旋布比卡因的鎮痛起效快，鎮痛持續時間比0.5%布比卡因長，3組患者的心動過緩、低血壓、頭暈等中樞神經系統毒性反應都較少，心電圖也未監測到異常。由此可見，左旋布比卡因用于胸段硬膜外麻醉的臨床效能與羅哌卡因、布比卡因類似，安全性更優于布比卡因。
2.3蛛網膜下麻醉 隨機選擇擇期行下腹部或下肢手術的10例患者，均分為左旋布比卡因組（觀察組）和布比卡因組（對照組）。觀察兩組患者的感覺阻滯起效時間、感覺阻滯范圍、運動阻滯起效時間和Bromage評分。評定麻醉效果，觀察圍手術期的不良反應。結果顯示，左旋布比卡因與布比卡因麻醉效果相似，但對心血管和神經系統的毒性小，可以比較安全有效地應用于蛛網膜下腔阻滯。
2.4產科麻醉和鎮痛 李冰等[6]通過對60例腰麻下行剖宮產的患者分別采用布比卡因（0.5%，2mL）和鹽酸左旋布比卡因（0.75%，1.33mL）進行麻醉的試驗對比，得出兩組麻醉效果及麻醉維持時間等方面無顯著性差異。說明左旋布比卡因可以為剖官產患者提供安全可靠的麻醉，且毒性更低。吳曉等[7]選擇擬在腰麻下行剖宮產手術患者90 例，隨機分為3 組，即布比卡因組（B組）、羅哌卡因組（R組）和左旋布比卡因組（LB組）。所有患者腰麻均接受0. 5%重比重相應局麻藥2. 4 mL（12 mg ） 。觀察各組感覺和運動神經阻滯的起效時間和維持時間、藥物不良反應。3 組患者的感覺阻滯起效時間、維持時間、最高阻滯平面差異無顯著性（P > 0.05） ；LB組的運動阻滯起效時間比R組快、比B組慢，而運動阻滯維持時間比R組長、比B組短（P< 0.05） ；最大Bromage 評分B組> LB組> R組（P< 0.05） ；主要的藥物不良反應為低血壓、惡心、嘔吐等。結果提示，左旋布比卡因腰麻用于剖宮產手術是安全的，并能達到較為完善的麻醉效果。
2.5術后鎮痛 高蓮紅等[8]將80例行擇期下肢手術患者隨機分為左旋布比卡因術后鎮痛組與布比卡因術后鎮痛組（對照組），每組40例。手術結束均采用持續硬膜外靜注鎮痛，觀察術后48 h內的VAS疼痛評分、患者鎮痛治療總體印象評分、術后活動能力、不良反應的發生情況，結果兩組患者術后5個時段VAS疼痛評分、鎮痛結束時對疼痛的總體評估、及不良反應發生情況，組間比較差異無統計學意義（P>0.05），說明左旋布比卡因用于矯形外科術后硬膜外鎮痛，可獲得滿意的鎮痛效果。
3 展望
綜上所述，左旋布比卡因是一種新型、長效酰胺類局麻藥，具有麻醉效能強、作用時間長、心臟和中樞神經系統毒性小的特點，低濃度時對感覺、運動神經阻滯分離明顯，可安全用于臨床麻醉及疼痛治療，并在硬膜外麻醉、脊髓麻醉、浸潤麻醉等臨床實踐中取得了較好的效果，具有良好的應用前景。
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【文章編號】1004-7484（2014）06-3974-02
中藥梔子是茜草科植物山梔子的干燥成熟果實，其具有清熱、泄火、除煩、利尿、涼血、解毒之功效[1]。隨著現代中藥提純技術的進步，醫藥界的學者對梔子的藥理學研究逐漸增多，研究發現，超過 40種生物活性物質在梔子中提取出來[2]。其中含量最高的梔子苷，又稱為京尼平苷，其苷元為京尼平，被國內外公認為梔子中的主要成分[3]。近年來，有關梔子苷在缺血性心、腦血管疾病方面藥理活性和作用機制的研究多有報道，報道梔子苷具有抗炎、抗氧化、抗損傷、清除自由基、抑制血小板聚集，防止動脈粥樣硬化等藥理作用[4]。本文就梔子苷的對缺血性腦血管病的藥理活性和作用機制研究作一綜述，為梔子苷作為缺血性腦血管病治療的藥物進行開發提供依據。
1 抗炎作用
缺血性無復流現象是腦缺血后腦組織進一步損傷的重要環節，而機制是一方面中性粒細胞的趨化、邊集后阻塞腦部微循環，阻礙再灌注的腦血流的完全恢復。另一方面缺血及再灌注早期白細胞在黏附因子、致炎因子、趨化因子的作用下，透過血管壁進入到腦組織，釋放放氧自由基和蛋白分解酶，導致腦部微循環細胞的損害，又發水腫和出血[5]。白細胞介素-6是炎癥和免疫反應的重要介質，具有廣泛生物學活性，主要通過促進白細胞和內皮細胞粘附而激發炎癥反應。而在細胞因子、炎癥介質以及其他因素的作用下，細胞表面黏附分子表達的水平和構型可以發生改變，導致細胞黏附能力的變化。
梔子苷具有一定的抗炎作用可以阻抑腦缺血損傷后致炎因子TNF-a和IL-1B及血漿vWF的表達[6]。高永紅[7]研究了清開靈有效組分對大鼠腦微血管內皮細胞缺血再灌注損傷炎癥反應的影響，結果顯示，梔子苷對正常內皮細胞無明顯作用，對缺血再灌注損傷的血管內皮細胞有明顯的降低細胞死亡率的作用，可降低培養上清液 NO 含量，降低黏附分子的表達。梔子中環烯醚萜類成分具有神經系統作用，經深入實驗研究，發現梔子苷可阻抑腦缺血損傷后致炎因子TNF-a和IL-1B及血漿vWF的表達，顯示出其抗缺血后血管內皮細胞損傷，在炎癥病理環節具有阻抑腦缺血損傷級聯反應的作用[8]。
2 抗損傷、抗凋亡
細胞凋亡，是由體內外因素觸發細胞內預存的死亡程序而引起細胞死亡的方式，是一種不同于細胞壞死的生理性或者病理性的細胞死亡過程，它涉及一系列基因的激活、表達以及調控等。有研究報道，梔子苷在灶性腦缺血過程中對不同時間腦組織MCP-1含量的影響，推測梔子苷的腦保護作用可能與降低腦缺血部位腦組織中MCP-1的表達，進而減少小膠質細胞活化和抑制單核巨噬細胞在損傷部位積聚等有關[9]。楊奎等[10]報道，梔子苷可以預防血管緊張素（ AGEs） 誘導的牛脈管內皮細胞（ EC） 凋亡。
3 抗氧化和清除氧自由基
自由基具有高度的化學活性，是人體代謝過程的重要環節―氧化作用中產生，其為人體防御系統中不可缺少的部分，但過猶不及，多時產生攻擊人體內的糖蛋白脂肪酸和核酸，使人體產生衰老、誘發癌癥、動脈硬化、糖尿病等一系列病變。。氧化應激反應即自由基生成與抗氧化保護作用之間的失衡，可能是心血管疾病的一個重要發病機制。梔子苷具有較強的抗氧化能力[11]，可以上調細胞內氧化防御系統的活性，清除自由基，促進內源性NO生成和釋放，從而保護血管內皮細胞免受氧化應激損傷。王紅敏等[12]認為，梔子苷劑量依賴性的抑制高糖誘導的 細胞凋亡，具有很強的抗氧化活性。梔子苷有助于防治糖尿病血管并發癥的發生，這為梔子苷在臨床中的應用提供了重要的理論根據。丁嵩濤等[13]報道，梔子苷具有較強的抗氧化能力及內皮細胞保護作用，可減輕血管內皮細胞的氧化損傷，能明顯提高內皮細胞的存活率，提高細胞內超氧化物藥化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、一氧化氮合酶活性，使培養液中NO含量增加，恢復血管內皮細胞增殖。
4 小結
梔子有效成分對心腦血管系統作用廣泛，具有良好的抗炎、抗氧化、抗血管內皮損傷的作用。其確切作用機制尚未完全清楚，不同機制之間也可能存在著相互協同的作用。今后有必要引入細胞聯合培養技術深入研究；綜合運用體內外評價方法，互相印證藥效。通過梔子的多重藥理作用分析認為，梔子通過調節抗血小板聚集、抗炎、抗氧化等多種途徑發揮腦血管保護作用，提示含梔子有效成分的天然抗血栓、抗動脈粥樣硬化藥物具有較高的研究開發價值。
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“昔神農，嘗百草之滋味，水泉之甘苦，令民知所避就。當此之時，一日而遇七十毒“。藥理學的發展，直接關系著人類的健康和長壽，古往今來，有多少人都在為了藥物的研究而終生不輟，無怨無悔，李長齡教授就是其中的一位。將近古稀之年的他，依舊忙碌于藥學的教學和研究事業，飛行于北京與新疆的上空，只為了他的夢想與承諾，正如他的名字：使國人都得以健康、高壽、長齡。
情感決定人生
他是一個戀舊的人，從幾次的人生選擇，不難看得出來。
李長齡是土生土長的北京人，生于1946年的春末夏初，正是國內戰火紛飛的年代。1965年，他考入北京醫學院藥學系，1970年畢業并留校任教。雖然如此，他卻感到了沉重的壓力，因為，在那個特殊的年代里，在校期間能夠學習到的專業理論知識其實是很少的，因此在工作期間，他又自學了大學課程。在國家恢復研究生教育制度后的1979年，他考取了中國醫學科學院協和醫科大學藥物所研究生，在讀研期間，師從藥理學領域非常知名的韓銳老師、籍秀娟老師等，受到了全面的、系統的科研訓練。學成畢業時，面對老師的挽留，他選擇了回到北醫，因為他的情感，他的戀舊。
回到北醫，他開始做抗腫瘤藥的研究，后因課題組和美國方面的合作，他作為訪問學者到美國默克(Merck)研究所交流學習。再回到北醫時，李長齡建立了自己的藥理研究室，又成立了自己的實驗室，慢慢地教研工作越來越多，發展越來越大，這就是后來北京大學醫學部藥學院的前身。
幾年后，他作為訪問學者又一次到美國訪問學習，當時他的夫人也在美國訪問學習，很多美國的朋友都勸他留在美國工作，畢竟實驗條件和生活環境都優于國內很多。毫無猶豫，他又一次選擇了回國。只因為，舍不得他的實驗室，放不下他的學生和那些年輕的研究人員。
正如李長齡教授說的一句話“假如一個地方，地下到處都埋著金子，但是大家都沒有發現或者說懶于發掘，總想撿現成的。吧怎么可以呢?一個事業的發展，一個國家的發展，都離不開一些創造性的工作，都需要一些取舍的。這對我來講，沒有什么需要考慮的，因為，我的根在這里，我的土壤也在這里。”
在自己的土壤上，他迅速成長起來。1994年，他身兼數職，任北京醫科大學藥學院副院長，北京大學藥學院細胞和分子藥理系主任，中國藥學會老年藥學專業委員會副主任委員，國家食品藥品監督管理局新藥審評委員，國家藥典委員會(第八屆)委員，中國藥理學會心血管專業委員會委員，中國藥學會教育與科普工作委員會副主任委員，中國醫藥教育協會高等藥學教育委員會副主任，《中國藥理通訊》副主編，《生理科學進展》，《藥物不良反應》雜志編委等。
他說，他的戀舊決定了他的生命軌跡，也決定他的快樂與辛苦。從此，在藥學的研究步伐上，他一發而不止。
奮戰于藥物研究實驗室
李長齡教授與實驗室研究人員一起，長期從事藥理學研究。其研究領域主要集中于心血管藥物的研究，在上世紀80年代初，就將受體理論及相關技術與新藥研究結合，建立微量樣品篩選系統，率先在國內建立血小板活化因子受體，腺苷受體、鈣拮抗劑受體、血管緊張素受體等研究方法。李長齡教授還承擔和參與了多項國家級、省部級科研課題，主持了多項新藥研發項目，在國內外學術期刊發表科研論文約80篇。
在新藥研究方面，李長齡教授有著深厚的興趣。他認為藥物研究是一個特別聯系實際的學科，是一個應用的學科，對新藥的評價更應該偏重于實際效果，而不是論文的發表數量，”因為藥是為病人服務的，而不是為了研究藥的人而服務”。
新藥的研發是一個系統工程，需要許多專業學科的聯合工作，包括化學的、藥劑學的，藥理學的等等。李長齡教授主要是做藥理學研究，即證明某種物質、某個化合物對生物機體有什么活性，它為什么有這種活性，它的活性在臨床上可能有什么用途，在臨床上用的時候可能會出現什么不良反應，會有什么毒性等。他主持或參與的藥物研發項目包括中、西藥物10余項，其中的一些已申報新藥成功，并取得了很好的社會效益和經濟效益。
耕耘于藥學教育第一線
近40年來，李長齡教授一直承擔大學本科生、研究生的教學課程，并積極參與國家級繼續醫學、藥學教育培訓課程工作。為研究生開設的課程有高等藥理學，分子藥理學，心血管藥理學等，為本科學生開設的課程有藥理學、新藥研究，臨床藥理學等課程，自畢業至今從事藥學教育事業39年。青年教師們在藥理學教學和實驗中遇到疑難問題，都可從李長齡教授那里得到解答，因此他被稱為是所在藥理學系的“活字典”。李長齡教授在近40年的從教時間里，教過的學生不計其數，現在這些學生已經分布在全國各地乃至世界各地，但無論走到哪里或是已經過去了多少年，只要提起李教授的課，大家都記憶猶新，都有這樣的感覺：“聽李老師的課是一種享受。”在內容復雜繁多的藥理課上，無論是面對研究生，還是面對本科生，甚至是其他專業的繼續教育的學員，李長齡教授總是能準確把握聽課對象的接受水平，將復雜的藥理知識講解得淺顯易懂，將枯燥的藥理學原理闡述得津津有味。
除了在教學中注重選用國際上公認的優秀教材外，李長齡教授還經常為學生介紹藥學方面的新進展，新概念、新技術、新方法，并花費大量心血和時間主編或參編供不同層次學生使用的多種藥理學教材、相關輔導材料及藥學專著，為藥學專業的本科生、研究生及繼續教育人員提供了很好的教學用書。這些教材中，有的被評為衛生部優秀教材，有的被評為北京市精品教材。
李長齡教授多年來一直關心藥學教育改革，尤其在他任北京醫科大學藥學院副院長期間(1994年～1999年)，積極配合時任院長的張禮和院士，根據國際藥學教育的發展趨勢和國內藥學教育的現狀，積極推動大藥學的概念，注重對學生的基礎知識和拓展知識面的培養，并加強藥學教育中的生物學學科比重，使藥學教育的“藥味”更濃。
對研究生教育則強調創新意識，特別是與新藥研究有關的知識和手段的培養與訓練。李長齡教授在研究生教育中，不但傳授給學生們扎實嚴謹的藥理學科研工作的基本功，和
開展科研工作的基本思路，更讓學生們耳濡目染地學習做人的道理，培養了數量眾多的碩士生、博士生、博士后等。他們畢業后或在國內外繼續深造，或在一些著名大學，研究所從事藥學教育與研究，成為教學科研的骨干力量。在研究生教育中，李長齡教授定期深入實驗室指導學生工作，定期聽取學生的文獻綜述，定期與學生一起討論研究課題，定期組織教員和研究生的學術研討會，定期翻看學生的實驗記錄和階段小結，對研究生的學位論文和科研論文則逐段。逐句地審閱。他一絲不茍，認真求實的科研作風，深深地影響著學生們。
飛越于西部邊陲
本世紀之初，教育部啟動了一對口支援西部地區高等教育計劃。指定北京大學對口支援石河子大學。2003年，為響應學校的號召，作為北京大學藥學院第一位對口支援西部的教員，李長齡教授第一個報名，遠赴新疆石河子大學支教講學。而當時，他擔任著藥學院藥理系主任的職務，又是博士生導師，行政和教學工作都非常繁重。作為領導的他，本可以自己留在北京，可是一貫嚴于律己的李長齡教授，以身作則率先來到石河子大學。
2005年，李長齡教授受聘掛職石河子大學藥學院院長之職。當時，石河子大學藥學院剛剛獨立建院不久，基礎差，力量弱，人員也很少，很多人對于藥學院的發展都沒有信心。李長齡教授的到來，實際上就是把北京大學藥學院和石河子大學藥學院緊密聯系起來，架起了石河子和北京的教育共通的橋梁。北京大學藥學院基礎較好，實力雄厚，李長齡教授背靠著北京大學，又得到了石河子大學黨政領導的大力支持，經過幾年的建設，學院發生了巨大的變化。
變化之――之前，石河子大學藥學院沒有一個博士，他以自己在學術界的影響，從北京、山東、西安、蘭州等地高校或研究所引進博士以上高層次專業人才，改變了石河子大學教師中沒有博士的狀況。最早引進的就是李長齡教授在北京大學的一名博士后，現在是石河子大學的“綠洲學者”，另有一名“綠洲學者”引自國內一家著名的藥科大學，這些引進的人才現在都對學院的建設和發展起著非常重要的作用。另一方面，他注重培養學院內的人才，以前，學院里沒有人敢于考博，特別是重點院校的博士，李長齡教授鼓勵他們報考，現在多位年輕教員在北京讀博。目前，在北京大學藥學院、北京大學醫學院、醫科院藥物所這些國內藥學教育的最高學府，都有來自石河子大學藥學院的博士生。通過這樣的有效措施，對改善藥學院的師資力量是很有幫助的，對師資隊伍結構的改變也有很大幫助。
變化之二――在學校領導的支持下，藥學院在2005年申報了教育部和兵團共建的實驗室”新疆特種植物藥資源重點實驗室”，經過三年的建設期，在2008年底通過了教育部的驗收，這樣級別的實驗室在石河子大學是難得的，而在藥學院這樣一個基礎比較薄弱的學院更是非常難得。
變化之三――目前，藥學院承擔了國家級，教育部，國家自然基金，兵團等多項科研課題，在之前完全沒有國家級的課題。李長齡教授2005年到石河子大學藥學院掛職以后，第二年學院拿到了第一項自然基金項目，而當時就是以他在北京大學的一個博士生的研究資料作為基礎申請的。從此，各種課題的申請、研發漸漸多了起來，原本對于石河子大學來說高不可攀的課題，現在做得從容而自信。“我們見在還有科技部的一些新藥研究的專項基金，比起名校來說當然還差得很遠，但對于基礎薄弱，地區偏遠的石河子大學藥學院來說，進步是巨大的。”這也是石河子大學的師生有目共睹的。
變化之四―在新疆支教期間，李長齡教授全面指導藥學院教學、科研、學科建設和實驗室建設工作，各方面都取得了明顯成效，使學院的各項工作取得了跨越式發展。他親自為本科生和研究生講授了《高級藥理學》、《臨床藥理學》等多門課程，授課內容豐富、先進，聯系國際國內藥學學科的新進展，教學方式靈活多樣，學術造詣深，使師生們開闊了視野，了解了國家一流大學先進的教學和學術成果，受到了師生們的熱烈歡迎。
變化之五―― SCI論文的從無到有，從開始的“零”的突破，到現在一年就能有多篇在國際知名雜志發表。
變化之六――組織召開了兵團規模最大。層次最高的藥學學術年會。李長齡教授還邀請北京10余位藥學專家，教授先后到石河子大學講課，做學術報告，同時組織石河子大學藥學院多位教師到北京大學藥學院進修培訓和讀研，對提高學院教師教學和學術水平起了很大的促進作用。
變化七、變化八……
天山記載了這種種變化，師生們沉浸在這種變化之中。也變得自信而奮發。無論對于個人還是團隊來說，自信都是發展的最重要的動力，催生著石河子大學藥學院的新生與蓬勃。
永恒于戈壁明珠
中國，美在新疆；新疆，美在石河子。石河子市是聯合國“人居環境改善良好城市”，她位于天山北麓中段，準噶爾盆地的南緣，獨具西部風情的“絲綢之路”上：她由軍人選址，軍人設計，軍人建造；她創造了“人進沙退”的世界奇跡，她是中國“屯墾戍邊”的成功典范，她以優美的環境、獨特的文化、璀璨的文明被世人譽為“戈壁明珠”。深受到軍墾文化感染的李長齡，為了美麗的天山，他執手雪蓮，以心相許。
在石河子大學藥學院工作期間，李長齡教授從不以北大教授和院長自居，與學院內外教師、學生打成一片，和藹可親，平易近人，教師學生都喜歡與他交流，他也在工作、學習和生活上指導幫助年輕教師，熱心捐助困難學生。李長齡教授說過：“我要以孟二冬老師為榜樣，全心全意地為邊疆藥學教育服務，在平凡的教育工作中貢獻自己的力量。“2006年，李長齡教授以他的奉獻精神和業績被評為“教育部對口支援工作先進個人”和“石河子大學優秀教育工作者”。
李長齡教授的“院長”一職，并非掛名，而是一筆一劃的心血鐫刻。每個學期，他把北京的工作都集中起來攻關，做完后就到石河子去，60多歲的他，每周的課表大概有20個學時，而這些課時他都是盡力壓縮，集中完成。即使是在北京的時間，他也心系石河子，對于各項工作也都了握于心，從不懈怠。
2008年，他的三年合同到期，本應回到北京，結束這種“空中飛人”的忙碌生活。可是，為了幫助換屆后新領導更好適應，也為了給他親自引進的新進人才一個緩沖鞏固期，經不住石河子大學領導和師生的挽留，他答應再延一年。而這時，身在北京的老母親因身體不好，處在住院階段，一刻也不能離開子女的照顧，”身為人子，我欠他們的太多，父母都已80多歲，我真的怕以后想盡孝都沒機會”。他這樣的選擇，是為了避免“子欲養而親不待”的悲劇發生，是為了他剛滿兩歲的小孫子的嬌語呼喚，更是為了年輕力量的成長和發展。
離別，是一定會到來的，而心底的依戀，卻可以永恒。
“我的對口支援總歸是階段性的，甭管三年四年五年，我總還是會離開，我希望這個工作在我走了以后，還能持續發展，所以我一直在為能留下一支永不撤離的對口支援隊伍努力。”他做到了，他引進的不是一個人才，因為一個人在群體中很容易被稀釋，而人才梯隊的作用則是巨大的，不同專業的人才，不僅可以大大提高藥學院的科研和教育力量，更重要的是人才的吸引和帶動作用，可以有力地促進一個單位，或者說一個事業未來的發展。
我們相信，有李長齡教授堅實的基墊，石河子大學藥，學院的未來，一定會更加繁榮，而李長齡教心中的夢想，也一定會美麗綻放，一如那天山雪蓮，圣潔而頑強!
關鍵詞：脂質體技術；中藥給藥系統；應用
脂質體（Liposome）是磷脂分散在水中形成的一個類球狀的、包封一部分水相的封閉囊泡。作為一種新型的給藥系統，其特點為：脂質體的雙分子層結構類似細胞膜，具有良好的生物相容性；藥物包裹在脂質體內部，提高了藥物穩定性，延緩藥物在體內降解；減少用量，增加療效等。在20世紀80年代脂質體技術就已經應用到中國傳統中醫藥領域[1]，中藥脂質體技術近年來得到國內外廣大研究學者的重視，成為中藥制劑新型給藥系統的研究熱點。因此，本文就脂質體作為中藥給藥新技術的研究進展作一簡要綜述。
1中藥脂質體在抗腫瘤方面的應用
從天然甘草中提取的有效活性成分異甘草素，具有抑制乳腺癌、胃癌、前列腺癌、肺癌等多種腫瘤細胞的增殖作用。張晶等[2]采用薄膜分散法制備了異甘草素脂質體，并研究了脂質體對Hela（人宮頸腺上皮癌細胞系）和Siha（人宮頸鱗狀上皮癌細胞系）宮頸癌細胞生長和增殖的影響。實驗結果表明：異甘草素脂質體對宮頸癌細胞的增殖抑制作用成濃度依賴性和時間依賴性，于第3 d達到最大抑制率，其抑制率最高分別為83.44%和96.14%，與對照組（異甘草素）相比較，抑制效果明顯強于對照組。
2中藥脂質體在免疫學方面的應用
香菇多糖是從香菇中提取的有效活性成分，具有提高免疫功能和刺激干擾素形成等廣泛的藥理作用。蔡云等[3]比較香菇多糖脂質體與注射劑對正常小鼠免疫功能影響，實驗結果表明：香菇多糖脂質體可以增強巨嗜細胞吞噬能力，促進外周血和脾臟T淋巴細胞增殖，提高動物體液免疫功能，其效應與劑量相關，與注射劑相比其效應有所提高。
3中藥脂質體在肝損傷保護方面的應用
何亞軍等[4]研究了蟲草多糖脂質體對D-氨基半乳糖及四氯化碳所致的小鼠肝損傷的保護作用。實驗結果顯示，靜脈注射蟲草多糖脂質體后，能顯著降低肝損傷小鼠血清中ALT及AST的活性，小鼠肝組織病理切片顯示，高、中劑量的蟲草多糖脂質體對D-氨基半乳糖所致的小鼠肝損傷和中劑量的蟲草多糖脂質體對四氯化碳所致的小鼠肝損傷具有保護作用。
4中藥脂質體在降血糖方面的應用
小檗堿又稱黃連素，是黃連的主要成分。劉衍興[5]等比較了小檗堿與其脂質體對正常及注射葡萄糖小鼠血糖水平的影響，實驗結果表明，小檗堿與磷脂形成小檗堿脂質體有利于小檗堿吸收，與小檗堿比較，降血糖作用明顯增強（P
5中藥脂質體在心腦血管方面的應用
劉衍興[6]研究了脂質體對銀杏葉乙醇提取物（GAS）的藥理增效作用。作者將銀杏葉乙醇提取物（GAS）和磷脂銀杏葉乙醇提取物（PGAS）分別小鼠灌胃給藥6 d，兩組均可顯著抑制血小板聚集及血栓形成，兩者分別降到（2.61±5.50）和（7.25±2.77）（P
6中藥脂質體在抗菌消炎方面的應用
黃芩苷（Baicalin）是黃芩中的主要成分，具有抗菌消炎、抗變態反應等功效。于波濤[8]將黃岑苷制成PEG2000-DSPE表面修飾的長循環脂質體。在脂質體膜外層加入PEG2000-DSPE而形成的空間穩定性脂質體，延長脂質體在體內的作用時間，進而增加藥效。該脂質體包封率在97%以上，粒徑控制在1.0～12.0 μm，使黃芩苷長循環脂質體具有肺靶向性。
7展望
近幾年來，脂質體技術在抗腫瘤、提高免疫力、保護肝損傷、降血糖、保護心腦血管以及抗菌消炎等治療領域得到廣泛研究。許多中藥或中藥有效成分不溶于水或者有較大的毒副作用，而使用脂質體對其進行包埋可以解決這些問題，同時還能提高藥物的靶向作用，延緩藥物作用時間，提高其治療效果。隨著科學技術的發展和脂質體生產工藝研究的不斷深入，相信脂質體劑型會得到更廣泛的應用。
參考文獻：
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[6]劉衍興.磷脂脂質體對銀杏葉乙醇提取物藥理增效作用實驗觀察[J].基層中藥雜志，1998，12（4）：35-36.
摘要：綜述了近年來抗炎免疫中藥藥動學的研究近況，為進一步開發抗炎免疫中藥和天然藥物提供參考。
關鍵詞：抗炎免疫； 中藥； 藥動學
Advances in the Research of Pharmacokinetics of Traditional Chinese Medicine of Antiinflammatory-immunity
Key words：Antiinflammatory-immunity; Traditional Chinese medicine; Pharmacokinetics
中藥和天然藥物因其藥效較好、不良反應少以及來源豐富等優勢，越來越受到人們的重視。研究和開發新的具有抗炎免疫作用的中藥和天然藥物活性成分已逐漸成為熱點。同時，中藥藥動學這一新興學科也正在形成［1］。本文將近年來研究較多的一些中藥和天然藥物活性成分按其化學結構分為苷類、生物堿類、黃酮類、揮發油類、其他五類，就其藥動學做一簡要綜述。
1 苷類
1.1 雷公藤總苷（多苷）從雷公藤中提取的雷公藤多苷( Tripterygium wilfordii multiglycoside ，TWM)由于具有較強的抗炎及免疫抑制作用多用于自身免疫性疾病的臨床治療［2］。TWM中分離出5個三萜化合物；T1雷公藤內酯甲，T2雷公藤三萜酸B，T3雷公藤酸A，T6 orthosphenic acid和T28雷公藤三萜酸C［3］。有報道［4］用小鼠急性死亡率法測定TWM的藥動學參數。結果表明，TWM在小鼠體內動態變化符合一級動力學，呈二室開放模型，其表觀藥動學參數如下：α=0.328 h1，t1/2α=2.110 h；β=0.070 h1，t1/2β=9.947 h；A＝20.255 mg?kg1，B=35.002 mg?kg1；K12=0.066 h1，K21=0.233 h1；K10=0.098 h1；Vc=1.556 ml?kg1；AUC=563.963 mg?kg1?h；CL＝0.132 ml?kg1?h1 。還有報道［5］采用RPHPLC法，測定給藥后不同時間大鼠血漿中雷公藤內酯酮的濃度。大鼠iv 0.7，1.4，2.8 mg?kg1雷公藤內酯酮后，血濃數據用PKBPNI程序擬合，藥動學模型為二室開放模型，t1/2α為0.167～0.195 h，t1/2β為4.95～6.49 h，AUC與劑量成正比，清除率(clearance ，CL)與劑量無關。非房室模型統計矩計算的結果表明，3劑量平均駐留時間(mean residence time ，MRT)為3.26～5.14 h。大鼠iv雷公藤內酯酮后，在大鼠體內分布廣泛，其中以肺和肝藥物濃度最高，心、腎、脾和肌肉次之，、胃腸道和腦中最低。iv雷公藤內酯酮后 ，經尿和膽汁排泄的原型藥物較少。雷公藤內酯酮的血漿蛋白結合率約為75%。
1.2 柴胡皂苷柴胡為傘形科植物柴胡的根，主要藥用部位柴胡根含揮發油、柴胡皂苷(saikosaponins，SS)a、c、d、s及多糖，莖葉含黃酮類。有報道［6］研究五靈膠囊中SSd在小鼠體內藥動學特征。小鼠ig五靈膠囊，在不同時間點采血，經RPHPLC測定血漿中SSd的濃度，SIP7軟件擬合藥動學參數。結果表明，小鼠ig五靈膠囊(5.5 g/kg)，五靈膠囊中SSd符合一級吸收單室模型，其藥動學參數在第1吸收峰Ka=2.34 h1，Ke=0.08 h 1， Tmax=1.45 h，Cmax=83.81μg?ml1，T1/2Ke=7.76 h；在第2吸收峰Ka=1.32 h1，Ke=0.08 h1， Tmax=6.48 h，T1/2Ke=7.76 h。可見，五靈膠囊中SSd在小鼠體內生物藥劑學特征是吸收慢，清除也慢。也有人按文獻方法［7］以鎮痛藥效為指標研究柴胡的藥動學，發現柴胡的最低起效劑量為0.11 g?kg1，吸收速率常數為0.30 h1，消除速率常數為0.14 h1，效應呈現半衰期、效應消除半衰期、效應達峰時間及效應維持時間分別為2.31，4.95，4.76，15.3 h［8］。
1.3 三七皂苷 三七為五加科人參屬植物，主要含有三七總皂苷(saponins of Panax notoginseng，PNS)、三七素、黃酮、揮發油等。皂苷類成分是三七主要的活性成分［9］。由于成分復雜和檢測手段的限制，總皂苷的藥動學研究較少，而單體皂苷研究往往會忽視中藥多成分間的協同作用。許清芳等［10］給大鼠股靜脈注射或口服PNS生理鹽水溶液后，采用HPLC法，以人參皂苷Rb1和人參皂苷Rg1為研究對象，證明兩者都能用二室模型來描述，人參皂苷Rb1：Tmax =1.5 h，t1/2α=23.4 min，t1/2β=17.96 h，生物利用度為4.35%，人參皂苷Rg1：Tmax =1 h，t1/2α=24 min，t1/2β=14.13 h，生物利用度為18.4%。與Odani［11］研究結論不同，許清芳等［10］認為人參皂苷Rb1單體可通過胃腸道吸收。推測原因：①實驗劑量大，酶及菌群飽和使人參皂苷Rb1原形吸收增加；②方法靈敏度不同，Odani利用TLC檢測限為500 ng，無法檢測到血漿中的Rb1 。
1.4 白芍總苷白芍總苷(total glucosides of paeonia ，TGP)是從芍藥干燥根中提取的有效部位［2］。TGP由芍藥苷、芍藥內酯苷、氧化芍藥苷、苯甲酰芍藥苷等組成［12］。有報道［13］采用RPHPLC法，紫外檢測犬灌胃芎芍膠囊后TGP的體內過程，3p87藥動學軟件擬合藥動學模型。結果符合開放性一室模型，參數為Ka＝(0.008 2±0.001 5)min1，T1/2Ka＝(86.10±12.83)min，T1/2Ke＝(119.95±27.24)min，Tmax＝(169.16±21.81)min，Cmax＝(3845.89±716.70)μg?L1。表明復方中芍藥苷吸收較慢，達峰較遲，具有中等水平的消除速度。也有人［14］采用RPHPLC法，紫外檢測大鼠單次ig芍藥苷單體的藥動學，3P97藥動學軟件擬合藥動學模型，符合一室開放模型，主要藥動學參數為Ka=(0.39±0.10)min1，Ke=(0.001 7±0.000 7)， T1/2Ka＝(3.42±1.57)min，T1/2Ke＝(518.42±132.22)min，Tmax＝(22.31±8.28)min，Cmax＝(640.18±125.86)μg?L1，AUC0∞＝(0.473 9E±0.148 8E)μg?L1?min1）。推測芍藥苷可能不僅以原形藥的形式發揮藥理作用，還存在經腸道菌群和肝藥酶作用后的活性代謝物，配伍組方后其它化學成分促進了芍藥苷的代謝轉化。
1.5 黃芪總苷皂苷類是黃芪中一類重要的有效成分，目前從黃芪及其同屬近緣植物已分離出40多種，除大豆皂苷Ⅰ及黃芪皂苷Ⅷ外，其余均以9，19環羊毛脂烷型的四環三萜皂苷類為苷元，總稱為黃芪皂苷(AS， Astragalosides )或黃芪總皂苷(Total Saponins of Astragalus) ［15］。有報道［16］以C18固相萃取小柱純化血漿樣品，采用LCESI／MS(TOF)聯用技術，以氣動輔助電噴霧 (ESI)作為接口技術，選擇黃芪甲苷的離子(［M+Na］+：807)和內標人參皂苷Rg1的離子(［M+Na］+：823)作為測定離子，用標準曲線法測定血漿中黃芪甲苷的濃度。結果顯示，黃芪甲苷的回歸方程：As/Ai=1.266 8×103C+0.096 557，r=0.999；線性范圍為10～5 000 ng?ml1，定量限為5 ng?ml1，回收率大于90%。還有報道［17］研究了黃芪甲苷在家兔體內的藥動學和在大鼠的排泄。采用健康家兔和大鼠一次iv給予黃芪甲苷4 mg?kg1，HPLCELSD法檢測兔血漿和大鼠尿及糞黃芪甲苷濃度，用3P97藥動學軟件對兔血漿濃度時間數據進行動力學分析和計算藥動學參數，并估算大鼠體內的排泄情況。結果表明，黃芪甲苷iv給藥后， t1/2α為0.10 h， t1/2β為1.4 h，Vd為0.6L?kg1，CL為0.32L?h1?kg1，AUC為15 mg?L1?h1。大鼠靜注給藥后，原形從尿和糞排出量分別為給藥量的16%和3.2%。結論為家兔體內黃芪甲苷的動力學過程符合二室模型，大鼠僅有少量原形藥物從尿和糞排泄。也有人［18］以固相萃取HPLCMS聯用法測定大鼠尿中黃芪甲苷含量。采用DiamonsilTM C18柱，以乙腈水（40∶60，v/v）為流動相，ESI型質譜檢測器。結果表明，黃芪甲苷在0.1～10μg?ml1線性良好（r=0.999 1，n=5)，最低檢測限為10 ng?ml1。高、中、低濃度有的日內和日間變異系數均小于10%，平均回收率＞90%。用此法測定了大鼠iv黃芪甲苷后的尿藥濃度并計算藥動學參數，消除速度常數K=0.27 h1，腎排泄速率常數Ke=2.5×102h1。
2 生物堿
2.1 青藤堿 青藤堿(sinomenine)是從青風藤中提取的一種單體生物堿，具有抗炎、抗風濕、免疫抑制、鎮痛、鎮靜等藥理作用［19］。大鼠以青藤堿一次給藥1 h后、連續給藥6周后以及連續給藥6周后停藥1周，分別取大鼠血及各重要器官，用HPLC法測定青藤堿在體內臟器的濃度，同時進行臟器組織切片及血液生化指標等檢查。結果表明，青藤堿一次或多次給藥臟器分布濃度依次為肝、心、腎、肺、腦、中未檢出。組織切片表明藥物對肝細胞有輕度影響，對其他臟器影響甚少［20］。有報道［21］采用RPHPLC法，紫外263 nm處檢測了鹽酸青藤堿灌胃和鹽酸青藤堿噴霧劑皮膚給藥后大鼠體內的血藥濃度。結果表明，鹽酸青藤堿在0.25～10.0μg?ml1范圍內呈良好線性關系(r=0.999 5)，方法的平均回收率達98.5%，RSD=1.3%。按《中國藥典》2000年版附錄ⅪⅩB藥物制劑人體生物利用度和生物等效性實驗指導原則中的計算方法，求得兩種給藥途徑的主要藥動學參數：灌胃給藥途徑：Ke=0.31h1，AUC=18.07μg?h?ml1，T1/2=2.24 h，Tmax=6.26μg?ml1 ，Tmax=0.75 h；皮膚給藥途徑：Ke=0.92h1，AUC=3.24μg?h?ml1，T1/2=0.75 h，Cmax=1.17μg?ml1，Tmax=1 h。可以看出，皮膚給藥的血藥濃度在各個時間點均低于灌胃給藥途徑。有人［22］對青藤堿進行時辰藥動學研究，無論是卯時給藥還是酉時給藥，大鼠血中青藤堿藥-時曲線均可用開放型二房室模型描述，但動力學參數差異較大。青藤堿藥動學受生物節律影響。還有報道［23］對健康男性志愿者單次口服鹽酸青藤堿片80mg測定血清及尿濃度，該藥符合二室開放模型，體內消除符合一級動力學消除過程。主藥藥動學參數：t1/2α(0.791±0.491)h，t1/2β(9.397±2.425)h，Tmax(1.040±0.274)h；Cmax(246.604±71.165)ng?ml1。
2.2 粉防己堿 粉防己堿(tetrandrine，Tet)是防己科植物千金藤屬粉防己的主要活性成分，化學結構屬雙芐基異喹啉類化合物。有報道［24］采用RPHPLC法檢測小鼠血漿中Tet濃度，紫外230 nm處檢測，內標為鹽酸小檗胺。結果表明，Tet血漿線性濃度范圍是50～2 000 ng?ml1(r=0.999 1)。Tet的最低檢測濃度為10 ng?ml1(S/N=3)。日內、日間精密度結果提示，各濃度組的變異系數分別小于3.2 5% ，9.70%。另有報道［25］，Tet進人大鼠及人體后，大部分以原形存在，少部分進行轉化，已鑒別出的產物有漢防己甲素N2氧化物異構體和N2去甲基漢防己甲素。體內半衰期90 min，清除率為38.6L?kg1?h1。在常用量時，Tet無毒性作用，偶可引起色素沉著性藥疹。Tet最小致死量：蟾蜍前淋巴囊注射時為1 000～1 200 mg?kg1；小鼠腹腔注射時為700～800 mg?kg1；家兔靜脈注射時為40～42 mg?kg1。還有人［26］研究了北豆根中Tet的吸收代謝。采用十二烷基磺酸鈉(SLS)為膠束試劑，用薄層-熒光法測定血藥濃度，據藥動學計算公式按二房室處理過程，求取藥動學參數，Ka為0.5274 h，t1/2β為5.187 h，t1/2α為1.4 h，K21為0.4312 h1，K1α為O.1534 h1，K12為0.044h1，T1/2Ka為1.314 h，AUC為105.7μg?h?ml1。北豆根中的Tet是一種中速吸收、中速消除的一類生物堿，在血液中能保持較長時間的治療濃度。
2.3 苦參堿 苦參堿(matrine， Mat)是豆科植物苦參、苦豆子等中藥的活性成分，是苦參堿類生物堿的代表，這一類生物堿還包括氧化苦參堿(oxymatrine)、槐果堿(sophocarpine)、槐定堿(sophoridine)等，它們均屬四環的喹諾里西啶生物堿。目前研究較多的是苦參堿及氧化苦參堿。它們的血藥濃度時程均符合二房室開放模型。血藥濃度初期下降快，以后下降減慢。組織分布以腎臟最高，依次為脾、肺、腦、心、血。臟器藥物濃度約在0.5 h達峰值，與血藥濃度一致，給藥后48 h仍可測得。32 h尿中藥物原形排泄率為52.75%，腎清除率為143.79 ml?min1，易通過血腦屏障。心肺分布較多。 有報道［27］以LCMS法測定苦參堿在Beagle犬體內的藥動學及絕對生物利用度，采用電噴霧離子化(ESI)方式選擇性離子檢測，最低檢出限為0.3μg?L1。Beagle犬ig苦參堿與iv的藥時數據均符合二房室模型，二者的消除半衰期基本相當，實驗表明該藥吸收快、分布快，血藥濃度下降起初較為迅速但末段緩慢， 其藥動學參數為Cmax為(3 821±705)μg?L1，Tmax為(0.4±0.1)h，t1/2β為(l1.2±2.1)h，AUC0∞為(7 446±1 456)μg?h?L1，絕對生物利用度為 (60.1±19.0)％。氧化苦參堿主要分布于血液。苦參堿分布相對較廣，可能也是苦參堿毒性相對較大的原因之一。苦參堿絕對生物利用度達60.1%，約為氧化苦參堿的3倍，表明苦參堿較氧化苦參堿容易吸收，在Beagle犬體內有較好生物利用度。還有人［28］采用HPLC法研究ig苦參堿的大鼠藥動學，其藥時曲線符合二室開放模型，Ka為3.400 h1，Ke為0.523 h1，T1/2為3.971 h。組織分布以腎臟最高，依次為脾、肺、腦、心、血；臟器藥物濃度約在0.5 h達峰值（肺在1 h達峰值），與血藥濃度一致，給藥后48 h仍可測得。藥物主要經腎臟排泄。苦參堿的吸收完全而迅速，長期給藥不積蓄。
3 黃酮類
3.1 槲皮素 槲皮素(quercetin)及其衍生物是自然界分布最廣的類黃酮化合物，廣泛存在于中草藥中。研究表明槲皮素具有抗炎、抗氧化、抗癌和抗突變等多種功能。槲皮素在人體的生物半衰期t1/2β為(8.8±1.2) min(靜脈滴注)、(2.4±0.4)h(口服)，血漿蛋白結合率約為98%；表觀分布容積(0.34±0.03)L?kg1；總體血漿清除率571 ml?min1。放射同位素13C標記的槲皮素體內分布：腸道50%，肺15%，血漿1%。槲皮素口服約25%由消化道吸收。槲皮素口服后由腸道細菌作用使糖苷斷裂而成槲皮素，再吸收代謝［29］。槲皮素苷類口服后大多在腸道內細菌的作用下分解為槲皮素和糖類。小腸尤其是結腸內富含β葡萄糖酶［30］，槲皮素苷類也可在此酶作用下分解［31］。體外實驗證明，槲皮素可經易化擴散被腸上皮細胞吸收，而其苷類則不易被吸收［32］。槲皮素吸收后主要分布于腸道，其次是肺和血漿，其血漿蛋白結合率較高。代謝后多以原形或結合成葡萄糖醛酸苷的形式排出體外。最近有報道［33］建立了大鼠血漿中槲皮素羥丙基β環糊精包合物的HPLC分析方法，并用此法對大鼠iv及ig給藥進行藥動學研究，血漿標本以乙腈水為流動相，紫外360 nm處檢測。結果表明，槲皮素的線性范圍在1～150μg?ml1，最低檢測濃度為0.5μg?ml1。槲皮素在大鼠體內的藥動學過程均符合二室開放模型，其中包合物ig時t1/2β=2.220 h，iv時t1/2β=90.871 min。發現槲皮素包合物在2 h達峰值，說明槲皮素經羥丙基β環糊精包合后，提高了藥物在體內的吸收速度。
3.2 黃連素 黃連素(berberine ，Ber)是從黃連根狀莖中提得的主要有效成分。有報道［34］采用RPHPLC法研究了健康志愿者口服黃連素后的藥動學特征，藥時數據用3P87藥動學程序處理，經自動擬合，其黃連素口服后的動力學符合一室模型，口服黃連素易吸收，且達到一定濃度。還有人［35］采用RPHPLC方法， 紫外檢測，用3P87程序軟件處理數據，研究黃連素單用及與谷維素伍用在家兔和健康志愿者體內的藥動學。結果表明，黃連素在20～640μg?L1之間呈良好的線性關系．其最低檢測極限為20μg?L1，平均回收率為(99.85±3.20)％。黃連素單用制劑組，在家兔體內：Cmax為92.7μg?L1，Tmax為0.63 h，AUC0∞為491.7μg?h?L1；在人體內：Cmax為394.7μg?L1，Tmax為2.37 h，AUC0∞為3028.3 μg?h?L1。兩組體內的血藥濃度-時間曲線無論在家兔及人體均符合一室開放模型。提示無論在家兔及人體，黃連素與谷維素合用比黃連素單用吸收好，說明谷維素可促進黃連素吸收。兩組之間的AUC0∞值具有顯著差別(P
4 揮發油
4.1 莪術油《中國藥典》2000年版Ⅰ部規定，莪術為姜科植物蓬莪術、廣西莪術或溫郁金的干燥根莖(后者習稱“溫莪術”)。莪術油是經溫莪術蒸氣蒸餾得到的揮發油，具有消炎、止痛、活血化瘀、去腐生肌、增強機體免疫能力的功能。有研究［36］采用HPLC法測定大鼠尾iv及ig給藥后莪術油指標性成分吉瑪酮血漿藥物濃度，其藥-時曲線符合iv和ig的二房室模型，iv給藥t1/2α， t1/2β分別為9.890 min，41.53 min，ig給藥Ka為0.479 h1，Tmax為3.284 h，Cmax為0.501 μg?ml1。結果表明，iv后吉瑪酮在大鼠體內表現為快速分布和消除，ig莪術油吸收較慢。
4.2 月見草油 月見草Oenothera biennis L．俗稱山芝麻、夜來香，系柳葉科多年生草本植物。月見草籽含油量約22.57％，榨出之油即月見草油(eyening primrose oil)。月見草油含有7%亞油酸，11%油釀，6%棕櫚酸，7%～l4%γ亞麻酸等多種不飽和脂肪酸，其中γ-亞麻酸是人體不可缺少的必需脂肪酸，具有很強的生物活性。月見草油現多用乳劑，其吸收較快，生物利用度也比較高。杜建平等采用大鼠和健康志愿者對月見草油乳劑的生物利用度進行了研究，結果發現大鼠ig的絕對生物利用度為73.21%;幽門iv絕對生物利用度為89.91%，相對ig給予月見草油的相對生物利用度為176.6%。健康志愿者相對口服月見草油膠丸的相對生物利用度為173.5%。他們還發現，在靜脈注射月見草油乳劑5 min后，亞麻酸在組織血、肝中分布量較大，且除肝臟外，其它各組織的藥物濃度隨時間下降較快。Martens等給6名志愿者服用月見草油膠囊并測定其血清中的藥物濃度。志愿者每天攝入低脂肪的食物，在7：00和19:00各服用6粒月見草油膠囊，測定結果表明，在晚上服用的藥物代謝較快，其達峰時間Tmax =(2.7±l.2)h比早上的Tmax =(4.4±1.9)h短，但Cmax及AUC無明顯差異［37］。
5 其他
香豆素類的瑞香素、秦皮素、菲托通絡；萜類的甘草次酸及其衍生物；多糖類的黃芪多糖、蘆薈多糖、靈芝多糖、樹舌多糖；醛酮類的姜黃素；有機酸類的腐植酸、鞣質、錦雞兒中低聚化合物以及一些植物中的蛋白、蛋白酶等均具有不同程度的抗炎免疫作用，但與其相關的藥動學研究目前國內外還較少見報道。
6 展望
抗炎免疫中藥、天然藥物有著很好的發展前景，并具有療效較好、不良反應少以及來源豐富等優勢。研究抗炎免疫中藥和天然藥物的藥動學，對于闡明其作用機理和特點以及對傳統理論賦予現代科學的解釋均具有重要作用，對于設計中藥和天然藥物的合理給藥方案將提供科學依據。因此，從事有臨床價值的中藥和天然藥物有效成分的藥動學藥效學（PKPD）同步研究具有重要的學術和實際意義。
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關鍵詞：丹參；脂溶性成分；藥理作用
1 氧化作用
趙清等[1]發現丹參能提高血中超氧化物歧化酶（SOD）的活性，具有較強的抗脂質過氧化和自由基清除作用。楊萍等[2]發現丹參酮ⅡA可抑制過氧化氫誘導的心肌細胞損傷，與模型組比較，丹參酮ⅡA可顯著增加心肌細胞活力，降低細胞凋亡率，并呈劑量依賴性顯著降低LDH活性及MDA含量，增加總抗氧化能力，以實現其對心肌細胞的氧化應激狀態的保護作用，這可能與其增強細胞抗氧化酶活力，降低脂質過氧化反應有關。因此，在再灌注或恢復供氧早期給予丹參對于減輕心肌細胞損傷有著重要的意義。
2 抗菌、抗病毒作用
丹參復方常用于感染性疾病如肺炎、腹瀉、痤瘡、病毒性心肌炎和肝炎的治療。研究表明，丹參酮對多種細菌和病毒均有抑制作用，如丹參酮ⅡA、隱丹參酮對人型結核菌株H37Rv均有較強的抑制作用；隱丹參酮、丹參酮ⅡB具有抗金黃色葡萄球菌及其耐藥性菌株的活性。Ji-Young Park等[3]研究表明多N丹參酮包括丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA及隱丹參酮等能夠選擇性抑制SARS-CoV 3CLpro，PLpro和病毒半胱氨酸蛋白酶而發揮抗SARS冠狀病毒的作用。
3 抗炎作用
JIN Dao-Zhong等[4]研究表明隱丹參酮通過抑制環氧化酶COX-2的活性產生抗炎作用，大鼠口服較低劑量的隱丹參酮即能明顯減輕足腫脹，表明隱丹參酮具有顯著的抗炎作用。M-J Don等[5]實驗研究表明隱丹參酮可以通過抑制P13K信號通路的激活，降低Akt和ERK1/2的磷酸化而抑制巨噬細胞的趨化性遷移，從而發揮抗炎活性。Ren等[6]發現丹參酮ⅡA在用于心腦血管疾病時有抗氧化、抗炎活性，對大鼠心肌梗死的炎癥反應有很強的抑制作用，這與減少MCP-1的表達有關。
4 抗阿爾茨海默病作用
隱丹參酮可以減少APP/PS1轉基因小鼠腦內淀粉樣物質沉積，在Morris水迷宮實驗中，隱丹參酮顯著增強APP/PS1小鼠的空間學習和記憶能力，α-分泌酶活性增高，并在小鼠大腦皮層神經細胞中加速APP向非淀粉基因產物的代謝，具有潛在抗阿爾茨海默病功能[7]。
5 抗腫瘤作用
現代藥理實驗表明，丹參酮ⅡA對多種人類腫瘤細胞系如HL-60細胞[8]、MNK-45細胞[9]、人乳腺癌細胞MDA-MB-231[10]和SGC7901人胃癌細胞株[11]等有細胞毒作用：丹參酮ⅡA通過調節與腫瘤細胞增殖、分化和凋亡相關的多種基因的表達，抑制腫瘤細胞端粒酶的活性，改變腫瘤細胞表面抗原的表達，誘導腫瘤細胞分化和凋亡，抑制腫瘤細胞侵襲和轉移，從而發揮抗腫瘤作用，其抗腫瘤作用具有劑量和時間依賴性[12-13]。葉因濤等[14]研究表明隱丹參酮對宮頸癌Hela細胞有較強的細胞毒性，其作用機制可能是使Hela細胞生長停滯在G0/G1期并誘導細胞凋亡，降低S期細胞比例；抑制HPV E6的蛋白的表達，使p53功能恢復，啟動凋亡，從而起到殺傷腫瘤的作用。黃光琦等[15]實驗觀察到，在宮頸癌ME180細胞中，丹參酮ⅡA在1.3×10-8～1.3×10-9 mol/L具有明顯增強自殺基因HSV-tk/GCV旁觀者效應的作用，為腫瘤的中藥-生物治療提供了新途徑，并進一步證實，丹參酮ⅡA在轉錄水平誘導間隙連接蛋白Cx43 mRNA表達上調，與旁觀者效應的增強作用密切相關。
張志超等研究人員發現了丹參酮ⅡA抗腫瘤的分子藥理學基礎：丹參酮ⅡA與細胞內DNA小溝結合，導致的染色質構象損傷，誘發RNA聚合酶Ⅱ（RNAPⅡ）的響應，是決定丹參酮ⅡA發揮抗腫瘤活性的分子藥理學機制。細胞試驗表明：丹參酮ⅡA與經典的DNA溝結合劑偏端霉素A類似，都能降低RNAPⅡ蛋白含量，并因此激活腫瘤抑制蛋白p53和誘導凋亡。而丹參酮ⅡA具有獨特的劑量依賴的凋亡誘導機制，在丹參酮ⅡA較低濃度范圍內（0.2～4 μM），DNA構象損傷會抑制RNAPⅡ與DNA的結合，并引發RNAPⅡ的磷化，但是并沒有p53激活和凋亡發生；只有更高的丹參酮ⅡA濃度（4～20 μM）導致RNAPⅡ完全磷酸化，并發生降解，因此導致p53的激活及細胞凋亡。在動物體內同樣可以觀察到RNAPⅡ誘導的細胞凋亡，直到丹參酮ⅡA濃度高達40mg/kg體重，RNAPⅡ被下調，腹水瘤細胞才開始凋亡.他們認為，在溝結合后依賴于DNA構象損傷的RNAPⅡ響應是丹參酮ⅡA抗腫瘤特性的分子基礎，并提示丹參酮ⅡA發揮抗腫瘤活性具有劑量閾值，在低于這個閾值之下，丹參酮ⅡA可能可以更安全的應用于其它疾病的治療。該研究結論不僅揭示了丹參酮ⅡA的抗腫瘤分子機制，也符合其廣泛應用于非腫瘤性疾病治療的事實[16-17]。
6 對骨的影響
崔燎等[18]發現總丹參酮能夠保護性預防去卵巢大鼠所致的網狀骨丟失，主要機制可能與總丹參酮抑制去卵巢后骨吸收增強有關，另外，與雌激素替代療法相比，丹參酮不增加去卵巢大鼠子宮重量，這提示丹參酮較雌激素用于絕經后婦女骨質疏松癥有更好的安全性。丹參酮ⅡA磺酸鈉對兔下頜骨牽張成骨過程具有促進作用[19]，對肢體骨折創傷后患處腫脹有較好的改善作用[20]。
7 抗纖維化作用
丹參酮ⅡA對系統性硬皮病成纖維細胞增殖和Ⅰ、Ⅲ型前膠原 mRNA 的表達有抑制作用，具有較強的抗纖維化作用[21]。丹參酮ⅡA能增強MMP-1 mRNA的表達[22]，抑制HSC活化和增殖，抑制膠原生成，促進ECM和肝內膠原蛋白降解，從而抑制肝纖維化[23]。蘭海濤[24]也發現參酮ⅡA治療慢性乙型肝炎，不但具有較好的抗纖維化作用，而且對肝功能的恢復亦有滿意的療效。丹參酮ⅡA能夠抑制良性狹窄膽管成纖維細胞增殖及膠原的分泌，能誘導MMP-9 mRNA的表達而促進膠原降解，從而抑制膽道瘢痕的形成[25]。
8 抗糖尿病作用
隱丹參酮具有抗肥胖和抗糖尿病作用，研究顯示[26]，隱丹參酮能夠激活AMP-K通路，增加組織對葡萄糖的攝取和胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，用于Ⅱ型糖尿病的治療。丹參酮ⅡA磺酸鈉能顯著改善糖尿病患者無癥狀心肌缺血，同時具有一定的抗炎及穩定斑塊的作用[27]。丹參酮ⅡA磺酸鈉與天麻素聯合治療能明顯減輕糖尿病周圍神經病變的臨床癥狀[28]。
9 雌激素樣作用
丹參酮Ⅰ能使成年去卵巢小鼠子m重量增加， 說明具有雌激素樣活性；對去大鼠精囊重量和前列腺重量影響實驗結果表明，丹參酮Ⅰ具有抗雄激素丙酸酮的作用。丹參酮ⅡA能夠抑制雄性激素過多所導致的脂質分泌旺盛，用于痤瘡和脂溢性皮炎等皮脂分泌過多皮膚病的治療[29]。隱丹參酮也具有抗雄性激素的作用[30]。
10 對藥物代謝酶的影響
潘瑩等[31]研究了隱丹參酮對大鼠肝微粒體CYP酶各亞型的影響，研究表明SD大鼠灌胃隱丹參酮后對大鼠肝微粒體CYP1A2有明顯的誘導作用，并呈劑量依賴性，對CYP酶其他亞型無明顯作用，提示經CYP1A2代謝的藥物如利多卡因、對乙酰氨基酚、維拉帕米、β-受體阻斷劑等在臨床上與隱丹參酮合用時，可能發生藥物之間的相互作用。
11 結論與展望
綜上所述，丹參脂溶性成分具有廣泛的藥理學作用，不僅具有抗氧化、抗菌抗病毒、抗炎抗纖維化、促進骨折愈合，抗骨質疏松、雌激素樣作用，還在糖尿病和抗腫瘤方面有明顯的藥理作用。丹參酮的這些藥理作用較已知的化學藥和生物藥品有著天然藥物獨特的多靶點和安全性優勢，但它們的作用機制還不夠完善，和目前臨床常用的經典藥物療效整體評價也不充分，這些都有待進一步的研究。
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酸棗仁湯出自漢代張仲景《金匱要略》，是歷代治療失眠的有效方劑。現就其2002年――2012年來用于治療失眠的臨床應用情況綜述如下。
1 酸棗仁湯辨證加減的應用
張鳳茹[1]將140例失眠患者分觀察組和對照組各70例，觀察組用酸棗仁湯加減，藥用酸棗仁30g，茯神、知母、夜交藤各20g，五味子15g，甘草6g。加減：伴有痰涎阻塞者另半夏、陳皮、膽南星各15g；伴有咳嗽、咳痰、喘促者加半夏、魚腥草、桔梗、白果各15g；腹大脹滿者加豬苓、茯苓、大腹皮各15g；伴有煩躁者加生牡蠣、生龍骨各15g；伴有語言蹇澀者加石菖蒲、遠志15g；以上藥物7劑為一療程，水煎服，取汁200ml每日分2次服完，14天為一療程。對照組用地西伴治療，每次5mg，每日2次。隨著病情的變化發展逐步增加劑量。結果：對照組的總有效效率為81.4%，觀察組的總有效率為95.7%，經統計學處理，P
2 酸棗仁湯協同其它方藥的應用
邵益峰[7]用隨機方法將120例頑固性失眠患者分為治療60例，對照組60例。治療組用天麻鉤藤飲合酸棗仁湯治療：天麻、鉤藤、知母各15g，炒酸棗仁、茯神、石決明各20g，生地、梔子、杜仲、川牛膝、夏枯草、柏子仁各10g，甘草6g。每日一劑，水煎服，每次50ml，每日2次。對照組予舒樂安定片2mg，睡前口服；谷維素片20mg，每天3次口服。兩組療程均為20天。療效標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》療效標準。結果：治療組臨床治愈16例，顯效20例，有效18例，無效6例，總有效率90.00%；對照組臨床治愈8例，顯效13例，有效率20例，無效19例，總有效率68.33%。兩組總有效率比較差異有統計學意義（P
3 酸棗仁湯配合針灸推拿等的應用
鄧志蓉[14]將76例失眠病例隨機分為針藥治療組和對照組各38例，治療予酸棗仁湯加減并配合針灸治療，對照用谷維素和安定片，治療1周。結果針藥結合組治愈率52.6%，總有效率為89.4%；對照組治愈率12%，總有效率71.1%。治療組顯著高于對照組，經統計學處理，兩組差異有統計學意義（P
4 酸棗仁湯治療各種疾病伴隨失眠的應用
關運祥[20]將60例腦卒中后失眠患者隨機分為治療組30例，對照組30例。對照組給予口服安定5-10mg，睡前服；治療組在此基礎上加服酸棗仁湯，藥用酸棗仁15g，茯苓15g，知母9g，甘草6g，常規隨癥加減。兩組治療14天后進行療效判定。結果治療組顯效21例，好轉7例，無效2例，總效率93.3%，對照組顯效18例，好轉7例，無效5例，總效率83.3%，經Radti分析，U=7.2453，P
5 評價與展望
綜上所述，以酸棗仁湯為主治療失眠，療效確切，具有良好的依從性，無藥物依賴等不良副作用，顯示其臨床應用價值及良好的開發前景。但在臨床研究上仍然存在許多不足，主要表現在：①多以臨床總結、小樣本研究為主，缺乏大樣本、多中心循證醫學水平上的研究；②診斷標準及療效評價標準不夠統一；③中醫辨證用藥劑量、療程等不規范。這些都有待進一步完善和提高，為進一步開發療效確切的促進和改善睡眠質量的中成藥提供臨床科學證據。
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【關鍵詞】 山楂葉總黃酮;抗氧化;降血脂;抗動脈粥樣硬化;綜述
Abstract:Currently hawthorn leaves flavonoids is widely used in clinical medicine， then we will describe its pharmacological action below.
Key words: hawthorn leaves flavonoids; antioxidant; lipidlowering;antiatherosclerosis; review
山楂葉是薔薇科山楂屬植物山里紅的葉，在我國用藥有悠久歷史，東晉《肘后方》中就有山楂葉“莖葉煮汁，洗漆瘡”的記載。2005年版《中國藥典》正式收載山楂葉提取物，其中主要的化學成分是總黃酮。目前山楂葉總黃酮廣泛的使用于臨床，現將山楂葉總黃酮藥理作用的研究進展介紹如下。
1 抗動脈粥樣硬化
目前已有多份文獻報道過山楂葉總黃酮抗動脈粥樣硬化的作用。鞠曉云等[1]報道山楂葉總黃酮可擴張冠脈血管，增加冠脈流量和冠狀靜脈竇血氧含量，改善心肌的血氧供應，對心血管系統起到調整和改善作用;楊宇杰等[2]采用維生素D3加脂肪乳劑造成大鼠模型，發現山楂葉總黃酮可以明顯降低高脂血癥大鼠血清中總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)的量，從而使動脈粥樣硬化指數(TC/HDLC)顯著降低;葉希韻[3]發現山楂葉總黃酮能使血管內皮細胞減少乳酸脫氫酶的泄露，降低細胞脂質過氧化程度，從而阻止動脈粥樣硬化的發生和發展。由此可見，山楂葉總黃酮可通過擴張冠脈血管、降低血脂、保護血管內皮細胞來發揮其抗動脈粥樣硬化的作用。
2 抗氧化作用
研究發現，自由基可對組織細胞的損傷主要通過損害細胞膜磷脂分子中不飽和脂肪酸使之過氧化產生脂質過氧化物(ROOH)，其最終產物丙二醛(MDA)最終使磷脂結構發生變化，細胞突變、衰老或死亡，從而使各臟器組織受到嚴重破壞。所以MDA值的高低間接反映機體細胞受自由基損傷程度。目前已肯定給予成年動物外源性超氧化歧化酶(SOD)可以顯著減輕這種組織損傷。有文獻報道山楂葉總黃酮能夠修復和保護幾種因脂質過氧化而產生的臟器組織損傷，詳述如下：
2.1 減輕缺血及缺血后再灌注心肌的損傷 山楂葉總黃酮可減少心肌細胞內MDA含量并提高細胞內SOD的活力和NO含量，從而減輕缺血缺氧損傷后的心肌細胞心率失常的程度，推遲心肌細胞的停搏時間，減少由缺血缺氧損傷引起的心肌細胞內酶LDH的釋放量[4]。另外，山楂葉總黃酮對心肌缺血再灌注的損傷也有很好的保護作用，其機理也是其具有增強內源性氧自由基清除系統的能力，能減輕脂質過氧化反應及其有害代謝產物對心肌細胞膜的損害。
2.2 對缺血及缺血后再灌注腦組織的保護 李莉等[5]發現山楂葉總黃酮可增高血清中SOD活性，降低MDA含量從而增強機體對自由基的清除能力，減輕細胞膜脂質過氧化損傷，發揮對腦細胞膜的保護作用，使腦缺血后的組織損傷得到改善。
2.3 對缺血及缺血后再灌注腎組織的保護 陳雄等[6]的研究則證實了山楂葉總黃酮能夠通過減少脂質過氧化反應，提高腎組織SOD活性，減少MDA生成，從而改善腎功能。
2.4 對脂肪性肝炎起到的積極作用 高脂飲食使體內過量的脂肪在肝實質內積累，肝攝取脂肪酸過多，產生大量的自由基和活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，ROS可通過傳遞電子直接氧化細胞大分子物質，破壞細胞功能及其完整性，從而產生更多的ROS，使脂質過氧化進一步增強。脂質過氧化在肝細胞的死亡、炎癥反應和纖維化中都發揮了關鍵的作用。陳芝蕓等[7]報道TFHL能顯著抑制自由基的產生并提高機體對自由基的清除能力，緩解氧化應激，減少脂質過氧化，顯著增強機體抗氧化能力，從而對肝組織起到修復保護的作用。
2.5 對神經元細胞的保護作用 過氧化氫(H2O2)在代謝過程中產生活性氧和自由基，直接攻擊膜性結構，從而使線粒體受損，造成對神經元的損害。紀影實等[8]報道，山楂總黃酮可以明顯對抗自由基帶來的損害作用，抑制細胞凋亡形態學的改變，提高神經元細胞的活性。
3 降血糖作用
目前認為糖化血清蛋白(FA)和山梨醇是檢測糖尿病并發癥的重要指標之一。四氧嘧啶引起的糖尿病小鼠經飼喂山楂葉總黃酮，FA和山梨醇水平明顯降低，血糖水平降低。此結果證明了山楂葉總黃酮降血糖的功效。這為山楂葉總黃酮將來進一步在糖尿病及其并發癥的防治研究提供了一定的實驗基礎[9]。
4 抗血小板凝聚的作用
焦利萍[10]通過給大鼠皮下注射大劑量腎上腺素和冰水浸泡法引發模型組大鼠的全血高、低切黏度值和血漿黏度值的顯著升高，迅速復制出血流變性呈粘稠狀態的急性血瘀證模型。而在飼喂山楂葉總黃酮后能顯著降低纖維蛋白原的量，降低全血比黏度、血漿比黏度、血清比黏度，降低RBC聚集指數和RBC壓積，而且可明顯抑制花生四烯酸和二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集，且呈劑量依賴性。此實驗結果說明，山楂葉總黃酮能夠改善血淤狀態，即證實了中醫藥文獻對其所描述的“活血化淤”的作用。
5 結語
綜上所述，山楂葉總黃酮具有抗動脈粥樣硬化、抗氧化、降血糖、抗血小板凝聚的作用。其中提高組織中抗氧化酶的活性，抑制自由基損傷，防止脂質過氧化的抗氧化作用顯得尤為突出和重要，占當前醫學研究領域前三位的腫瘤、冠心病和衰老均與自由基引起的脂質過氧化有關[11]。另外，山楂葉總黃酮的藥理作用是互相交叉、相輔相成的。比如山楂葉總黃酮抗氧化作用對動脈粥樣硬化也起著積極的作用，降血糖的作用則延緩了糖尿病患者并發高脂血癥的進程，抗血小板凝聚又對缺血性損傷的組織起著一定的保護作用[1216]。總之，山楂葉總黃酮作為一種天然的植物提取物，不僅有廣泛的藥理作用，還具有低毒安全的特性，這些都使它倍受醫學工作者的關注。
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[關鍵詞] 神經遞質；氨基酸類神經遞質；認知功能；中醫藥
[中圖分類號] R285.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）12（b）-0040-04
Research progress on the relationship between amino acid neurotransmitter and cognitive activity and on the application of traditional Chinese medicine
WANG Lei ZHAO Mingjing YANG Tao ZHAO Jiuli MENG Wei ZHAO Yizhou HAN Xiaowan
Key Laboratory of Chinese Internal Medicine， Ministry of Education & Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine Key Laboratory of Qi-tonifying and Blood-activating Therapeutic Rules for Cardiovascular Diseases， State Administration of Traditional Chinese Medicine Laboratory for Integrated Traditional Chinese and Western Medical Research of Qi-Blood， Beijing 100700， China
[Abstract] Amino acids in the brain are important neurotransmitters which plays pivotal roles through regulating the excitement or inhibition of neurons in the central nervous system. This paper reviews the latest progress of the excitatory amino acid neurotransmitter including glutamate， aspartate and their related receptors， inhibitory amino acid γ-amino butyric acid and its receptors， and the taurine in cognitive activities. Meanwhile， the paper also summarizes that Chinese herbs of different therapeutic principles （replenish essence and marrow， strengthen the spleen and tonify the kidney， supplement Qi and activate blood circulation， disperse blood stasis and resolve phlegm， induce resuscitation with aroma， ease brain and clam soul） improve the mechanism of cognitive function by adjusting the contents of amino acid neurotransmitters or modulating the activation degree of their receptors. The comprehensive understanding effects of traditional Chinese medicine on amino acid neurotransmitters will be beneficial for the prevention and treatment of cognitive impairment diseases.
[Key words] Neurotransmitter； Amino acid neurotransmitter； Cognitive function； Traditional Chinese medicine
J知功能活動是大腦高級神經活動的表現，往往伴隨著復雜的神經生理和生化機制。氨基酸作為大腦中復雜神經通路的突觸傳遞在人類認知功能活動過程中起至關重要的作用，而中醫藥可以通過調節腦內氨基酸類神經遞質的含量或受體激活從而改善認知功能以及減輕腦病變后的損傷反應。本文就目前有關氨基酸類神經遞質與認知活動的關系、中醫藥調節腦內氨基酸含量，進而改善認知功能障礙的相關研究進展進行綜述。
1 氨基酸類神經遞質與認知
在神經系統內存在著各種氨基酸，其中有一些氨基酸是中樞神經系統的神經遞質。根據其對中樞神經元的興奮或抑制作用可以將這些神經遞質分為興奮性氨基酸（excitatory amino acids，EAAs）和抑制性氨基酸（inhibitory amino acids，IAAs）。還有一種含硫氨基酸類神經遞質主要是牛磺酸（taurine，Tau），既不屬于EAAs也不屬于IAAs。這些氨基酸不僅參與神經元通信、神經可塑性、神經營養、發育，而且還與認知活動過程有緊密的聯系。
1.1 EAAs與認知
EAAs廣泛存在于哺乳動物體內，以谷氨酸（glutamate，Glu）和天門冬氨酸（aspartic acid，Asp）為主。Glu是腦內主要的興奮性神經遞質，在海馬以及大腦皮質中的含量最為豐富，其介導的興奮性信號傳導可以影響哺乳動物的腦功能，包括學習記憶等認知功能。Asp與各種神經元活動密切相關，包括視覺生理學、神經形成、學習記憶等過程。在動物大腦中，適量的Glu是維持細胞正常生理活動所必需的，但是如果胞外Glu濃度過高，使大量的離子型受體通道開放，導致持續性細胞內Ca2+水平增高，則會產生細胞毒性，導致神經元損傷[1]。最近幾年有研究發現，囊泡谷氨酸轉運體（VGLUT）能夠特異性地將胞質中的谷氨酸轉運進突觸囊泡，由于VGLUT作為囊泡谷氨酸填充的決定因素，其在阿爾茨海默病（alzheimer disease，AD）的興奮性毒性發病機制中發揮重要作用，有可能成為防治AD的藥物靶點[2-3]。
EAAs的受體主要分為5型：即N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體、紅藻氨酸（KA）受體、2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體、1-氨基環戊烷-1，3-二羧酸（ACPD）受體和 L-2-氨基-4-磷酸基戊酸（L-AP4）受體。NMDA受體是目前研究較為深入的受體之一，其與中樞神經系統長時程增強的誘導、神經的營養發育、學習和記憶等復雜的生理功能密切相關。在正常生理條件下，NMDA受體活性可促進神經的保護作用，對抗細胞凋亡以及興奮性損傷，因此，抑制NMDA受體活性可以導致神經元直接死亡或者使神經元易受二次創傷，而激活的NMDA受體主要由Ca2+介導，異常的Ca2+內流可以通過NMDA受體而引起神經元的減少或損傷以及某些神經病變性疾病[4]。另有研究發現，AMPA受體根據神經元功能狀態的不同其在突觸部位的數量和組成也不同，并通過與膜蛋白的相互作用，調節突觸的可塑性和穩定性，其與NMDA受體的協同作用對長時程增強的產生具有重要意義[5]。
1.2 IAAs與認知
γ-氨基丁酸（γ-amino butyric acid，GABA）是中樞神經系統內最豐富的抑制性神經遞質，大約30%的突觸以GABA作為神經遞質，其在大腦黑質中濃度最高。與GABA結合的受體主要包括GABAA受體和GABAB受體。
老年人隨著年齡的增長而出現的認知功能下降，可能是由于大腦中無法得到足夠的GABA，一項基礎研究發現，短尾猴隨著年齡的增加而出現的視覺惡化，在注入GABA受體及GABAA受體激動劑后，視覺得到很大程度的恢復，已經衰老的細胞表現出年輕的特征[6]。最近的一項臨床研究發現，抗抑郁病藥物舍曲林聯合GABA治療后，抑郁癥患者的記憶、學習思維等各項認知功能都得到顯著的改善，該研究還提示中樞GABA功能的缺陷參與了抑郁癥的發病機制，GABA系統能夠增強五羥色胺（5-HT）系統的功能，其受體拮抗劑借助5-HT系統表現出類似抗抑郁的作用[7-8]。以往研究證實，GABA作為中樞介質，是神經系統潛在的營養因子，能夠促進腦代謝，治療各類腦病引起的記憶功能下降[9-10]。
1.3 Tau與認知
Tau是一種二氨基乙磺酸，在平衡大腦興奮性和抑制性過程中發揮重要作用[11]。以往的研究發現，Tau能夠增強海馬依賴性學習以及記憶保留能力[12]，但是這種學習能力提高的機制并不明確。最近的研究發現，Tau在體外能夠增加成人腦室下區神經干/祖細胞的增殖[13]，為此Gebara等[14]又做了深入的研究，發現Tau不僅可以促進衰老小鼠海馬齒狀回干細胞的增殖，同時對未成熟的神經元、小神經膠質細胞以及神經干/祖細胞都有促進增殖的作用，提示Tau對類星形膠質細胞的強激活作用有利于認知功能的發揮，同時這也可能成為改善人類由于衰老而引起認知障礙的新療法。另有研究發現，給予成年雄性豚鼠300 mg/kg的Tau之后，會出現神經損傷的情況[15]，成年小鼠在慢性攝入Tau之后出現了運動性學習障礙[16]，研究者猜測低劑量的Tau對神經系統具有保護作用而高劑量或長期攝入Tau則會產生毒性作用。因此能否通過補充Tau來促進大腦發育改善認知功能障礙以及如何補充、補充劑量等問題都有待進一步的研究。
2 中醫藥對認知障礙性疾病中氨基酸類神經遞質的作用
認知障礙是由于各種原因導致認知功能出現不同程度損害的狀態。重者包括血管性癡呆、AD等，輕者主要表現為學習和記憶能力減退等。許多中藥通過調節氨基酸類神經遞質從而改善認知功能，但是中醫藥在該領域的研究尚處于動物實驗階段。根據中醫治則中醫藥對氨基酸類神經遞質的影響主要有以下幾個方面。
2.1 填精補髓
腦為髓海，是精髓和神明高度匯聚之處，腦萎髓空、神機失用是認知障礙的基本病機。中醫一般采用益腦填髓的藥物來改善患者的認知障礙。高琳娜等[17]通過研究羊藿苷對快速老化小鼠腦組織中單胺類及氨基酸類神經遞質的影響發現，羊藿苷能夠增加快速老化小鼠海馬中Asp、Tau含量，減少Glu、GABA及谷氨酰胺含量，提示羊藿苷可以通過調節EAAs與IAAs代謝平衡從而改善認知功能。陳志宏等[18-19]研究發現，中藥復方天年飲能夠降低衰老大鼠腦組織中Glu、Asp的含量，升高GABA、甘氨酸（glycine，Gly）含量，促進IAAs的合成與代謝，從而達到延緩衰老的目的，進一步證實了中藥填精補髓，溫陽益腦的功用。
2.2 健脾補腎
腎為先天之本，人之精與志，皆藏于腎，脾胃為后天之本，主意與思，健脾補腎可以改善認知障K。范雯等[20]研究發現，補腎活血方能夠通過降低海馬組織內Glu含量、升高GABA以及Ach、5-HT含量從而改善大鼠的認知障礙，減輕神經元損傷。蛇床子作為溫腎助陽的藥物，對認知障礙具有較好的改善作用。最近的研究發現，蛇床子素能夠降低腦缺血大鼠再灌后72 h內海馬中Glu含量，而25.0 mg/kg劑量的蛇床子素對于GABA能夠產生先降低后升高的調節作用從而改善腦缺血大鼠學習記憶障礙[21]。而葛根作為健脾類藥物，近期有研究發現，其提取物3-甲氧基葛根素能夠減少EAAs的神經毒性作用，調節腦內氨基酸類神經遞質的含量從而保護急性腦梗死大鼠的神經元[22]。
2.3 益氣活血化瘀滌痰
人體臟腑功能失調，陰陽氣血失和，津液運化失常往往凝血為瘀，熬津為痰。在認知障礙疾病的患者中，痰瘀互結往往貫穿疾病始終。以往研究發現，丹參能夠明顯降低實驗性AD大鼠以及腦缺血沙鼠腦內Glu的含量，升高GABA、Gly的含量，改善學習記憶功能，推測這可能是其防治AD以及腦缺血的機制之一[23-24]。另有研究已經發現，姜黃提取物、芍藥苷等都可以通過降低腦內Glu的含量，抑制EAAs的神經毒性作用從而改善認知功能[25-26]。張新春等[27]選擇常用益氣活血中藥黃芪、赤芍、川芎等的有效部位組成芎芪合劑對大鼠腦缺血-再灌注損傷進行干預，發現大鼠缺血側腦組織中Glu、Asp的含量降低，谷氨酰胺、GABA的含量升高，組織自我修復能力得到提高。大黃蟄蟲丸作為活血祛瘀藥，已有研究證明，其可通過降低EAAs的釋放，調節腦內EAAs與IAAs的平衡，改善腦缺血引起的腦損傷[28]。
2.4 芳香開竅
“腦為元神之府”，人之靈機記性、思維語言均為腦所主，清竅蒙蔽，則易呆滯、健忘。部分芳香開竅類藥物能夠興奮中樞神經系統，改善大腦循環，從而改善學習記憶能力。蔣玉鳳等[29]采用易感型自發性高血壓大鼠進行清開靈注射液的干預，發現大鼠海馬區Glu、Asp含量明顯降低，提示該藥物起到神經細胞保護的作用。最近，有學者研究發現，麝香酮能夠減少氯胺酮麻醉導致的新生大鼠NMDA受體表達上調，在一定劑量范圍內還可減少海馬神經元的凋亡，但是并不能減輕氯胺酮對樹突發育的毒性作用[30-31]。
2.5 寧腦安神
腦為神明之府，主管精神活動，一切精神刺激、七情所傷、五志不和，或年老體衰、起居不時均可上擾于腦，而致腦神紊亂郁蔽。現代藥理學研究發現，安神藥有抗癡呆和腦保護、提高學習記憶能力等作用[32]。以往的研究發現，遠志提取物可以通過減輕Glu的神經細胞毒性作用，抑制神經細胞壞死以及凋亡，保護腦結構及其功能正常[33]。研究發現，酸棗仁湯能夠明顯改善睡眠剝奪模型大鼠的學習記憶障礙，其機制可能與酸棗仁湯能夠降低海馬組織內去甲腎上腺素，升高GABA、5-HT活性有關[34-35]，但是其確切機制仍需進一步的探討。
3 建議與展望
腦內氨基酸類神經遞質與認知活動具有密切的聯系，其作用機制極為復雜，為中醫藥的多靶點研究提供了廣闊的作用空間。中醫藥有著豐富的成方、驗方，可以為科研工作提供豐富而寶貴的資料，然而中醫藥在調節腦內氨基酸的研究中仍然有許多方面需要改進。在基礎研究方面，單靠測量氨基酸的含量來推測中醫藥作用的機制是不夠的，需要深入探討中藥作用的具體部位、受體、通路等，以闡明中醫藥多靶點作用機制；在臨床方面，還沒有通過干預氨基酸類神經遞質，改善認知功能的相關臨床研究，這方面工作任重而道遠。EAAs與IAAs的動態平衡調節是中醫藥的優勢所在，中醫藥在這方面的研究與開發可能會有新的機遇。
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關鍵詞：中藥酚酸；吸收；代謝
中圖分類號：R285.6 文獻標識碼：A 文章編號：1673-2197(2008)06-049-03
中藥酚酸是一類以酚羥基為母核結構的單/多酚酸聚合物超家族，廣泛分布在藥用植物中，如忍冬科忍冬屬的金銀花，薔薇科的托盤根，菊科的蒲公英、燈盞花，唇形科的鼠尾草，橄欖科的方欖，傘形科的當歸、川芎等。另外，紅酒、咖啡、茶葉等亦是植物酚酸的重要來源。中藥酚酸具有多種有益于人體健康的生物學活性和藥理學作用，如清除氧自由基、抗炎、抗病毒、免疫調節、抗凝血及抗腫瘤等藥理學作用。近期研究顯示，中藥酚酸可參予基因表達調控，具有調節胞內外信號轉導通路及轉錄因子表達水平的作用。病理學研究顯示，長期食用中藥酚酸類食物和/或飲料可有效抵抗多種疾病的侵襲，如由大量水果蔬菜、魚及少量脂肪組成的地中海飲食可顯著降低心血管疾病的發生率；法國人膳食中的脂肪含量遠高于西方發達國家，但其心腦血管疾病的發生率卻低于這些國家及地區，其主要原因就在于法國人多喜飲用紅酒，而后者則含有豐富的中藥酚酸。
鑒于中藥酚酸所表現出的良好的藥理學活性，其在機體內的代謝機制及藥效學作用已引起眾多國內外學者的關注，并為此開展了大量研究。本文結合作者的研究工作，就近年來中藥酚酸在動物體內的代謝研究進展進行綜述，以供同仁參考。
1 吸收
因中藥酚酸多以口服方式給藥，故其在體內的代謝將首先進入吸收相，爾后進入分布相與消除相。現有研究表明，小腸為多數中藥物酚酸的主要吸收部位，但也有部分酚酸可經胃直接吸收，如阿魏酸、咖啡酸等。
為研究表沒食子兒茶精在機體內的吸收部位，Matsumoto等以口服方式將表沒食子兒茶精(50mg/只)給予6周齡小鼠，于藥后不同時間點檢測胃腸內容物及排泄物中的藥物含量。結果顯示，口服給藥后，表沒食子兒茶精迅速從胃消失，并于藥后3h開始出現于大腸內容物中，且其在后者中的含量隨著給藥時間的延長而迅速增加。作者認為，藥后2h內消失的表沒食子兒茶精中約20%通過小腸壁被直接吸收進入機體[1]。Suganuma等將H3標記的表沒食子兒茶精(48.1GBq/mmol)以灌胃方式給予CD-1小鼠后，于不同時間點檢測各生理器官的放射性。結果表明，藥后1h，小鼠的胃、小腸及結腸中的放射性分別占總放射性的30.7%、40.6%及3.9%。藥后24h胃腸道的總放射性則降至14.5%~18.2%。與其它器官相比，胃腸道中的放射性最高，提示有相當部份的表沒食子兒茶精滯留于胃腸內容物中。藥后11、16及24h，小鼠血液中的放射性分別為22.0~24.0×103、189.0~235.0×103及269.0~288×103d.p.m/mL。其中，藥后24h，血液中的放射性約占總放射性的2%，提示表沒食子兒茶精確實可經胃腸道吸收入血[2]。Adam等將阿魏酸于胃液中溫孵25min后，在胃內容物及胃黏膜中未檢測到阿魏酸代謝物，表明FA可穩定存在于胃內容中[3]。
研究表明，咖啡酸等單酚酸可經胃腸道直接吸收，而多酚酸或多酚酸酯的生物利用度較低，主要在胃腸道中被腸道菌、酯酶、pH等降解為單酚酸后，以單體形式入血。Yutaka等以口服給藥方式，分別給予Wistar大鼠咖啡酸及迷迭香酸(100 umol/kg)后，于不同時間點檢測門靜脈血液中的原形藥物含量。結果證實，藥后0~1.5h，咖啡酸的總血漿AUC約為迷迭香酸的9.7倍，提示咖啡酸的吸收效率遠高于較迷迭香酸[4]。上述研究證實，單體酚酸較多酚酸具有更高的生物利用度。
中藥酚酸的吸收機制可分為被動擴散及主動轉運兩大類，后者主要包括Na+-依賴的主動轉運及單羧酸轉運載體(monocarboxylic acid transporter，MCT)介導的主動轉運兩種方式。總體言，單體酚酸多以被動擴散形式吸收入血，而多酚酸多以主動轉運形式入血，而酚酸的分子結構及分子量則是決定其吸收機制的主要因素。訖今，沒食子酸、原兒茶酸等多種小分子酚酸已被證實為被動吸收[5]；肉桂酸類多酚酸主要經Na+-依賴的轉運載體被吸收[6]；而咖啡酸及阿魏酸除可經被動擴散、Na+-依賴主動轉運形式入血外，還可經MCT介導轉運，此亦是其具有高生物利用度的主要原因[4]。由于酚酸分子中羥基、側鏈及酯鍵的存在將直接影響其與轉運載體的結合，故迷迭香酸、綠原酸、丹酚酸B等多酚酸只能以被動擴散形式入血[6]。另一方面，多酚酸相對較高的分子量將限制其吸收速率的大小，因此，多酚酸的口服生物利用度要顯著低于單體酚酸。
2 代謝
以口服或靜脈方式給藥后，中藥酚酸在血漿中主要以甲基化、葡萄醛酸化、硫酸化、硫酸化-葡萄糖醛酸化形式存在，表明酚酸在機體內主要以II相結合形式被代謝。亦有部分酚酸首先發生I相代謝，并在I相轉化的基礎上進一步進行II相結合反應。由于I/II相代謝酶在肝臟、腸道、腎臟乃至腸道菌中的廣泛性分布，中藥酚酸在體內的代謝也表現出一定的非特異性[7]。
Siranoush等將五倍子酸(0.3mmol/人)以口服方式給予志愿者后，于不同時間點收集血樣及尿樣并檢測其原藥濃度。結果顯示，五倍子酸呈現出緩慢吸收、快速代謝的特點，且60%以上的代謝產物為4-氧甲基五倍子酸形式，表明五倍子酸在體內主要以甲基化形式為主[8]。Li等將紫草酸以靜脈給藥方式(20mg/kg)給予Wistar大鼠后，同時監測膽汁及血漿中的原藥及代謝產物，證實紫草酸在大鼠體內主要以3-甲基紫草酸及3，4-雙甲基紫草酸形式存在，二者共占總代謝產物的75.4%[9]。紫草酸B在Wistar大鼠體內的代謝產物亦被證實為單/雙/三甲基紫草酸B形式[10]。上述研究充分證明，甲基化是植物酚酸在動物機體內的重要代謝形式。
除甲基化外，多數中藥酚酸在體內主要以葡萄糖醛酸化、硫酸化形式存在。Zhao等研究證實，阿魏酸主要以葡萄糖醛酸化、硫酸化及葡萄糖醛酸/硫酸化形式而非單體原形存在于Wistar大鼠體內。其中，結合型阿魏酸在血漿總阿魏酸含量中的比例高達93.8%[11]。與阿魏酸相比，咖啡酸經吸收入血后，既可以游離形式存在，亦可以結合形式(如硫酸化、葡萄糖醛酸化等)存在，二者在Wistar大鼠血漿中大致以等比例存在[12]。此外，迷迭香酸、槲皮素、蘆丁等植物酚酸業已被證實主要以葡萄糖醛酸化、硫酸化和/或甲基化反應為其在體內的主要代謝形式[5，13，14]。
Xu等將原兒茶醛(40mg/kg)以口服灌胃方式給予SD大鼠后，收集藥后15min的血、尿、糞及膽汁樣品并對其進行質譜分析，在此基礎上作者初步給出了原兒茶醛在大鼠體內的代謝途徑[15]：①部分原兒茶醛首先被氧化成原兒茶酸，后者進一步發生甲基化或葡萄糖醛酸化結合；②未發生I相代謝的原兒茶醛將直接進行葡萄糖醛酸化結合；③微量原兒茶醛可發生甘氨酸結合。上述結果提示，中藥酚酸在機體內的代謝較為廣泛，這可能與酚酸分子的水溶性大小及側鏈基團的差異有關。
I/II相代謝酶在機體內分布的廣泛性決定了中藥酚酸代謝部位的非特異性。研究表明，以原形形式入血后，游離型阿魏酸在門靜脈血液中的比例要遠高于其在股動脈血液中的比例，提示肝臟是阿魏酸的主要代謝器官[4]。Vanssa等則研究表明，槲皮素經大鼠胃腸道吸收入血時將在腸上皮細胞中發生葡萄糖醛酸化及硫酸化反應，從而證實了胃腸道為槲皮素的主要代謝部位[16]。因植物酚酸多以口服形式給藥，故胃腸pH值、腸道菌等生理環境因素將對多數酚酸的體內命運產生至關重要的影響。例如，丹酚酸A及丹酚酸B在胃腔酸性環境中表現出較高的穩定性，但在腸堿性條件下則迅速發生降解[17]。Olthof等在研究綠原酸的體內代謝時發現，正常志愿者的代謝物中可檢測到馬尿酸的存在，而在結腸切除志愿者體內則未發現此代謝物[18]。作者進一步研究表明，在正常志愿者體內，約2/3的綠原酸將被結腸中的微生物群水解為咖啡酸和奎尼酸，后者在機體內繼續發生I相代謝，最終以苯甲酸形式排出體外。王素軍等亦通過Wistar大鼠腸灌流實驗證實了此結論[19]。
3 排泄
中藥酚酸在機體內的排泄一般有以下三種途徑：①被腸道菌或腸上皮細胞代謝后分泌至腸腔，直接由糞便排泄；②經膽汁分泌至十二指腸，間接由糞便排泄；③通過腎臟的超濾過作用被清除。
大量文獻研究表明，腎臟及肝臟是中藥酚酸的重要排泄器官，如阿魏酸(70μmol/kg)經口服灌胃方式給予Wistar大鼠后，其代謝產物約72%經尿排出，僅1%由糞便排泄[3，20]。Seigo等將紫蘇提取液以口服方式給予人體后，對提取液中的主要成分迷迭香酸進行監測，結果顯示，在藥后0~6h之間約75%迷迭香酸原形及其II相代謝產物經尿排泄[21]。Olthof等將綠原酸(5.5mmol/人次)以口服方式給予人體后，發現其主要代謝產物馬尿酸幾乎全部經尿排泄[20]。上述結果進一步證實，腎臟是植物酚酸的主要代謝器官。
經糞便排泄亦是中藥酚酸的重要排泄途徑。在研究槲皮素在Wistar大鼠體內的吸收機制時，Vanssa等發現，槲皮素在胃腸上皮細胞中發生II相結合后，約52%的結合型槲皮素將重新分泌入腸腔，并最終經糞便排至體外[18]。Xu等研究腸道菌對丹酚酸B的作用時發現，有相當比例的丹酚酸B將在腸道中被腸道菌直接降解后經糞便排泄[22]。
4 展望
雖然中藥酚酸的體內代謝研究已取得相當大的進展，但仍存在許多亟待完善的地方：①因中藥酚酸在國內外主要以保健品或飲食上市，故現有文獻多集中于動物(尤其大鼠)的體內代謝研究，而有關其在人體內的臨床前和/或臨床藥代動力學研究尚缺乏足夠的支持數據。中藥酚酸在機體內主要經II相代謝清除，鑒于II代謝酶本身具有較大的種屬差異，作者認為，開展中藥酚酸在人體內的代謝研究甚為必要；②前期的研究工作多建立在色譜分析基礎之上，而多數多酚酸的口服生物利用度在1%以下，故在中藥酚酸的代謝研究中需要建立更為精密的分析技術及分析方法，如熒光分析、LC-MS分析或LC-MS/MS分析等，以實現微量、復雜生物樣品的定性及定量檢測；③建立和完善藥代動力學模型，為中藥酚酸的研發及臨床合理用藥提供依據，并盡可能的將其體內代謝機制與藥效學機制相關聯，以期發現具有藥用價值的前體化合物；④明確參與生物轉化的I/II相代謝單酶。由于生物樣品的復雜性，多數中藥酚酸類在機體內的代謝酶譜尚未確定。
綜上所述，隨著藥學現代化進程的發展，中藥酚酸作為一類重要的飲食/藥用物質，其在機體內的代謝研究必將更為深入。預期隨著對中藥酚酸的藥效學本質認識的不斷加深，其對于人類健康的貢獻必將日趨重要。
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[關鍵詞]中藥；西藥；聯合用藥；相互作用；中西藥聯用；安全性
[Abstract]Combined use of Chinese medicine and western medicine is one of the hot spots in the domestic medical and academic fields for many years. There are lots of involved reports and studies on interaction problems due to combined used of Chinese medicine and western medicine， however， framework understanding is still rarely seen， affecting the clinical rationality of drug combinations. Actually， the inference ideas of drug interactions in clinical practice are more extensive and practical， and the overall viewpoint and pragmatic idea are the important factors in evaluating the rationality of clinical drug combinations. Based on above points， this paper systemically analyzed the existing information and examples， deeply discuss the embryology background （environment and action mechanism of interactions）， and principally divided the interactions into three important and independent categories. Among the three categories， the first category （Ⅰapproach） was defined as the physical/chemical reactions after direct contact in vivo or in vitro， such as the combination of Chinese medicine injections and western medicine injections （in vitro）， combination of bromide and Chinese medicines containing cinnabar （in vivo）. The evaluation method for such interactions may be generalized theory of Acid-Base reaction. The second category （Ⅱ approach） was defined as the interactions through the pharmacokinetic process including absorption （such as the combination of aspirin and Huowei capsule）， distribution （such as the combination of artosin and medicinal herbs containing coumarin）， metabolism （such as the combination of phenobarbital and glycyrrhiza） and excretion （such as the combination of furadantin and Crataegi Fructus）. The existing pharmacokinetic theory can act as the evaluation method for this type of interaction. The third category （Ⅲ approach） was defined as the synergy/antagonism interactions by pharmacological effects or biological pathways. The combination of warfarin and Salvia miltiorrhiza is an example for synergy interaction， while the combination of guanethidine and ephedra is an example for anatagonism interaction. The repeated application of Chinese and western medicine compound preparations and same type of western medicine also belongs to this approach. The receptor competition theory under the view of the overall pathways might act as the evaluation method for this type of interactions. Above all， the research framework on interactions between Chinese medicine and western medicine was proposed， providing overall thinking and support for the essential study on combined application of Chinese medicine and western medicine.
[Key words]Chinese medicine； western medicine； drug combination； drug interaction； combination of herbal medicine and western medicine； safety
中西藥物聯用是國內醫療界和學術界共同關注的焦點問題之一。由于兩者在各自理論指導下參與臨床治療，目前尚缺少頂層式的統籌和互補性的設計，故存在很多未知的安全性風險。同時，當前研究多從藥物代謝角度考慮問題，忽視了其他相互作用方式和途徑。所以，怎樣全面評價中西藥物聯用的合理性，怎樣系統理清中西藥物的相互作用，已經成為當前亟需回答的問題。筆者認為，面對復雜多樣的中西藥聯用現狀，規范化的分類可能是解答這些問題的首要工作。這種分類可以根據發生學背景（發生環境和作用方式）將中西藥相互作用劃分為相對獨立的幾大途徑，有利于尋找符合各個途徑特點的合理性評價理論，通過化整為零的方法，創新研究理念和方法。
1梳理中西藥物相互作用的復雜現狀，提出Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ類相互作用途徑
國內對中西藥物不合理配伍聯用的關注已經有近40年的歷史，早在20世紀70年代就有許多介紹中西藥不合理聯用的臨床報道或綜述文章，積累了大量學術認識。例如，從化學配伍角度，根據生物堿、有機酸、槲皮素等成分的特點分類論述[1]；或從藥理配伍角度，根據藥理學機制的協同或拮抗分類論述[2]；或從藥效產出角度，從降低藥物療效、產生或增加不良反應、重復用藥等不同方面分類論述[3]。近年來隨著藥物代謝動力學領域的發展，很多研究也轉向藥物代謝角度進行探索[4]。同時，從臨床合理性評價角度來看，不同醫療機構對于中西藥物聯用是否合理的評價標準各不相同，不合理聯用處方在全部聯用處方中的占比在0.9%～25.9%[5-8]，相差近25倍，反映了醫療機構對于此問題的理解差異。因此，中西藥不合理聯用或相互作用的關注早、發展快但差異性大，且文獻多為案例性的內容而少有框架性的認識，理應進行規范化的梳理。
實際上，剖析中西藥物相互作用的復雜現狀可知，中西藥物聯用后的相互作用可以分為直接影響和間接影響。其中，直接影響是指中藥與西藥聯用后在體內或體外發生的直接接觸的物理或化學反應，大多屬于質變。間接影響是指2類藥物聯用后不直接接觸發生作用，而是通過生物體這一中間媒介發生作用，可能是質變也可能是量變。具體來看，間接影響還可以根據不同的方式或階段進行分類，一種方式是中藥通過改變機體內環境狀態而影響機體處置西藥的過程（藥物代謝動力學過程），包括影響藥物的吸收、分布、代謝、排泄四大部分；另一種方式是藥物的藥動學過程未受到明顯影響，而是通過最終藥效或相關的生物學通路指標的協同或拮抗發生相互作用，或者為含有相似活性成分而形成的類似“重復用藥”情形。實際上，中西藥物聯用的相互作用方式十分復雜，但大多數都可以分解為這幾類最基本的方式及其加和。筆者將其命名為“Ⅰ類途徑”、“Ⅱ類途徑”和“Ⅲ類途徑”。
2“Ⅰ類途徑”的定義、案例與合理性評價框架
根據本文定義，“Ⅰ類途徑”是指“體內或體外直接接觸后的物理或化學反應”，這種相互作用通過形成結合物或化合物的方式，改變原有藥物穿過生物屏障進入血液循環的能力，最終影響藥效。此類途徑又可分為體內與體外2個方面。
2.1體外相互作用體外相互作用是指相互作用發生在藥物進入機體之前，經典案例為中西藥物注射劑的配伍聯用。此類相互作用的安全性風險很高，例如復方丹參注射液與氧氟沙星配伍使用時產生乳白色沉淀[9]，穿琥寧注射液與硫酸妥布霉素注射液前后更換輸注時產生白色絮狀沉淀[10]等，還有很多中西藥注射劑配伍使用時雖然未有肉眼可見的沉淀變化，但卻可能增加引發過敏性休克等嚴重不良反應的風險[11-12]。所以，中藥注射劑與其他任何藥物的配伍輸注均應持十分謹慎的態度[13]，這已經成為中藥注射劑安全合理使用的基本共識。
2.2體內相互作用體內相互作用是指發生在用藥后的相互作用，通常地點為胃腸道。例如，四環素和異煙肼不宜與含多價金屬離子、鞣質、堿性成分或炭類中藥（如石膏、地榆、硼砂和側柏炭）聯合使用；含槲皮素中藥與碳酸鈣、氫氧化鋁等西藥能形成螯合物；含鞣質中藥與多種酶類、抗生素類和維生素類西藥能形成不溶性沉淀；含朱砂中藥與溴化物西藥能生成溴化汞；含雄黃中藥與亞硝酸鹽類西藥能形成硫代砷酸鹽；山楂、烏梅與氨茶堿、碳酸氫鈉能發生中和反應；硼砂、煅牡蠣與阿司匹林能發生中和反應等[14-15]。此類相互作用的內容或多或少有理論演繹的成分，其正確性和實用性有待證實。
2.3合理性評價框架多個“Ⅰ類途徑”的案例中隱藏著酸堿化學反應的影子，容易發生相互作用的中藥和西藥，可能分別屬于廣義酸堿理論下的酸和堿的范疇。因此，“Ⅰ類途徑”相互作用的合理性評價方法可能與廣義酸堿理論有關，相關支持學科包括理論化學、中藥化學、生物藥劑學等。
3“Ⅱ類途徑”的定義、案例與合理性評價框架
根據本文定義，“Ⅱ類途徑”是“以藥代動力學過程為中間媒介的相互作用”，其中一個藥物通過機體媒介改變另一個藥物的藥物代謝過程，影響其藥效作用。根據藥代動力學領域的成熟理論，此類途徑又分為吸收、分布、代謝和排泄4部分。
3.1藥物吸收環節的相互作用藥物吸收的主要地點為胃腸道，一種藥物通過改變胃腸道的內環境（酸堿度、胃腸蠕動和排空速率等），可以引起另一種口服藥物吸收情況的變化，形成間接相互作用。正常情況下，胃內pH為1～3，小腸內pH為5～7。弱酸性藥物在胃內不易解離，呈分子狀態而易于從胃黏膜擴散吸收；而弱堿性藥物在胃中易解離而在腸中易呈分子狀態擴散吸收[16]。有些中藥升高胃內pH，不利于弱酸性藥物的吸收。例如，胃寧散（麥芽、龍膽、碳酸氫鈉、三硅酸鎂等）、復方陳香胃片（陳皮、木香、石菖蒲、大黃、碳酸氫鈉、氫氧化鋁等）、活胃膠囊（砂仁、小茴香、肉桂、紅曲、大黃、滑石粉、碳酸氫鈉、碳酸鎂等）能夠改變胃液酸堿度，減少弱酸性藥物阿司匹林、頭孢霉素的吸收，降低療效[17-18]。也有些中藥能夠增加胃腸蠕動和促進胃排空，縮短藥物在胃腸道停留時間而減少其吸收。例如，中成藥麻仁潤腸丸、健胃顆粒能夠增強胃腸蠕動，從而減少地高辛的吸收[13，19]。
3.2藥物分布環節的相互作用藥物分布是指藥物吸收后隨血液循環分布到各組織間液和細胞內液的過程，與血漿蛋白結合率、血腦屏障、胎盤屏障密切相關。雖然在治療水平時絕大多數藥物與血漿蛋白的結合并未飽和，但聯合用藥時仍會出現結合型藥物被競爭性置換出來從而增加組織分布和最終藥效的情況，而且在聯用多種藥物或聯用血漿蛋白結合率高的藥物時尤其如此[20]。例如，香豆素類藥物血漿蛋白結合率高，可以將口服降糖藥甲磺丁脲置換出來而引起低血糖[21]，獨活、白芷、羌活等中藥主含香豆素類成分，有可能發生此類安全性風險。又如，中藥丹參、黃連、黃柏等通過與血漿蛋白競爭性結合影響華法林的藥效作用[22]，甚至中藥能夠直接改變病理狀態下患者的血漿蛋白水平[23]，從而引發未知相互作用風險。
3.3藥物代謝環節的相互作用藥物代謝又稱生物轉化，是在藥物代謝酶的作用下機體對于藥物的化學處理過程，其實質主要包括一系列的氧化、還原、水解、結合并最終轉化為極性高的水溶性代謝物而排出體外，是藥物相互作用研究的熱點領域[24]。國內外已經針對基于藥物代謝的中草藥與西藥的相互作用展開了大量研究，取得了一定成果[25-26]。簡單地看，能夠誘導或抑制藥物代謝酶活性的中藥，就能夠影響該酶代謝底物（西藥）的代謝水平和藥效作用。例如，甘草、五味子有可能通過誘導代謝酶使苯巴比妥、華法林等的代謝加快而藥效減弱；白芷、當歸有可能通過抑制代謝酶使地西泮、硝苯地平等的代謝減慢而藥效增強[13]。另外，單胺氧化酶也屬于一種藥物代謝酶，能夠影響該酶活性的中藥理論上也能對其底物（如巴比妥類、吩噻嗪類等）的代謝和藥效產生影響[13]。
3.4藥物排泄環節的相互作用藥物排泄環節的相互作用主要是指在藥物經腎臟排出體外的過程中，發生在腎小球濾過、腎小管重吸收和主動排泌環節的相互作用。理論上看，腎小管內尿液的酸堿度對藥物的解離有重要影響，而解離程度改變了藥物的重吸收進而引起排泄速率的變化[13]。例如，在使用山楂水煎劑治療腎盂腎炎的過程中發現，急性腎盂腎炎患者加用呋喃妥因的療效要優于單用，而這可能與山楂酸化尿液后增強呋喃妥因（酸性尿液中活性較強）的抗菌能力有關[27]，這種相互作用的機制也與藥物排泄過程中的重吸收增強有關。但酸化尿液并不是對所有的酸性藥物都有益，具有酸性的磺胺類藥物代謝產物在酸性尿液中溶解度降低，除了增強其重吸收之外，也容易導致其在尿中析出結晶而形成結晶尿或血尿[28]。
3.5合理性評價框架“Ⅱ類途徑”的藥物相互作用是緊密圍繞著藥物進入體內后的吸收、分布、代謝和排泄四大環節展開的，其聯用合理性評價的基礎即藥物代謝動力學領域的基本理論和方法。
4“Ⅲ類途徑”的定義、案例與合理性評價框架
根據本文定義，“Ⅲ類途徑”是“通過藥理效應或生物學通路的協同或拮抗”，即中西藥物之間既未見到明顯的直接結合，也未見到顯著的藥代動力學影響，而更多的是在藥效發揮最后環節的協同或拮抗作用。“Ⅲ類途徑”的評價方法多為直接的藥效對比分析，并可以大致分為協同和拮抗2類。
4.1中西藥物協同作用中西藥物協同作用類似在藥效學角度的“重復用藥”情況，即2種藥物聯合使用后藥效的疊加。經典案例即中藥與華法林的相互作用：華法林是經典的口服抗凝血藥物，據報道很多活血化瘀類中藥如丹參、當歸、紅花、桃仁、三七等均能夠通過抗凝血活性、抗血小板活性而增強華法林的藥效，并且臨床病例報告上述聯合用藥會增加用以監測凝血狀態的國家標準化比值（international normalized ratio， INR）或是引起意外出血[25， 29]。基于健康志愿者的隨機對照試驗研究顯示，合用復方丹參滴丸后，華法林的藥效學參數（凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間）有顯著改變[30]。又如，保鉀利尿藥安體舒通、氨苯喋呤與富含鉀的中藥（昆布、五味子等）聯合使用，易引發高鉀血癥[13]。
另外，含西藥成分的中成藥與西藥的聯用顯著增加不良反應風險，臨床應用時需格外注意。此類中成藥主要涉及感冒藥、降糖藥、降壓藥、止咳平喘藥、抗酸藥等類別，例如消渴丸中的格列本脲、感冒靈膠囊中的對乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏、珍菊降壓片中的鹽酸可樂定和氫氯噻嗪、膽龍止喘片中的氨茶堿和鹽酸異丙嗪[31-32]等。
4.2中西藥物拮抗作用中西藥物拮抗作用是指在現代藥理學靶點或生物通路上存在相反作用，兩者藥效可在一定程度上抵消的情況。例如，中藥麻黃具有升高血壓的作用，與降壓藥聯用時可能會降低療效；同時，這些藥物含有麻黃堿，可與胍乙啶競爭胺泵而阻止其進入腎上腺素能神經元，可能會引起胍乙啶降壓作用的逆轉[13]。又如，中藥甘草及其制劑具有糖皮質激素樣作用，與降糖藥聯用時可能會抵消其降糖療效；同時，甘草還可以引起低血鉀從而增強細胞膜上鈉-鉀-三磷酸腺苷（Na+/K+-ATP）酶的阻斷，與強心苷類藥物（洋地黃毒苷、地高辛等）聯用時會增加強心苷中毒的風險[13]。
4.3合理性評價框架“Ⅲ類途徑”主要與現代藥理學作用密切相關，其聯用合理性的評價方法應與協同/拮抗理論和受體學說（競爭性相互作用）密切相關，而涵蓋這2個概念的臨床藥理學可能是此類途徑深入研究的學科基礎。
5小結
本文基于中西藥物相互作用的發生學特點，將其劃分為“Ⅰ類途徑”、“Ⅱ類途徑”和“Ⅲ類途徑”（表1），并對每一類途徑進行了亞分類。每一種相互作用途徑在發生環境、作用特征、結果表現和合理性評價方面具有各自的特點，便于進行各自途徑內的深入研究。同時可以通過整合得到多途徑參與的復雜相互作用。采用這種方式，為中西藥相互作用的深入研究提供思考和支持。
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1剝脫性皮炎
項偉峻［1］報道1例過敏性鼻炎患者，予息斯敏10mg/d，3d后全身皮膚陸續出現潮紅、腫脹、伴灼熱感。加大藥量至20mg/d，病情持續加重，雙眼不能睜開，結膜充血，頸部糜爛，軀干、四肢大量脫屑。停用息斯敏，經靜注地塞米松，補充大量維生素C及對癥處理痊愈。1月后患者又自服息斯敏，再次出現上述癥狀，經及時治療痊愈。
2癲癇
1例全身皮膚搔癢及皮疹患者，自服息斯敏10mg，間隔2h左右出現四肢痙攣性抽搐，煩燥不安，短暫性意識喪失，伴頭暈、胸悶等癥。立即肌注安定10mg，靜滴能量合劑，2～3h后仍有陣發性發作，又口服苯妥英鈉0.1g，每日三次，3天后癥狀緩解［2］。
3發音不清
1例過敏患者予息斯敏3mg，每日一次，第2次服藥后患者出現發音不清，給予谷維素5mg，每天三次，維生素B110mg，每天三次，連服5天，癥狀逐漸消失［3］。
4過敏性休克
患者女，28歲。因蕁麻疹2h予息斯敏10mg，用藥10min后，患者昏厥倒地，面色蒼白，四肢乏力，呼吸困難，脈搏128/min，血壓8/4kPa。診斷為息斯敏致過敏性休克。即予1%腎上腺素1ml肌注，靜注地塞米松20mg，輸液2000ml痊愈［4］。
5頭痛
1例季節性過敏性鼻炎患者，口服息斯敏10mg，服后1h，自感頭痛，10min后頭痛加劇，即服去痛片0.5g，臥床休息，4h后頭痛癥狀逐漸好轉。次日又服息斯敏10mg，同樣出現上述癥狀，2周后患者再次口服息斯敏10mg，仍出現上述不良反應。經治療痊愈［5］。
6精神警覺性變化
患者女，54歲。因全身蕁麻疹，口服息斯敏20mg，每日三次。服藥后入睡，數小時后驚醒，感覺心悸、眩暈。脈搏：105/min，血壓10.5/7.0kPa。患者閉目驚恐癥狀更加厲害，立即注射地西泮10mg，30min后癥狀緩解，次日再給予地西泮5mg，恢復正常［6］。
7心絞痛
1例有冠心病、心絞痛史的過敏性鼻炎，由于鼻塞、鼻癢予息斯敏10mg，每日一次，服藥1h后，心絞痛發作，以為舊病復發，未引起注意，第2次服藥又發作，考慮與服用息斯敏有關，停服后1月內未再發作。其誘發機理可能是該患者長期患過敏性鼻炎，體內組胺、5-羥色胺、激肽類及前列腺素高于正常人，這些物質可使冠狀動脈擴張，故該患者對這些物質有相對依賴作用，口服息斯敏1h左右，血藥濃度達高峰，明顯對抗了這些物質對冠狀動脈的擴張作用，使冠脈反應性痙攣，誘發心絞痛發作［7］。
8血尿
1例上感、過敏性鼻炎患者，由于對解熱鎮痛藥過敏，口服息斯敏10mg，晚上出現淡紅色肉眼血尿2～3次，無尿痛和其他不適。次日晨，血尿自行消失。幾日后，因過敏性鼻炎未愈，再次服息斯敏10mg，數小時后再次出現肉眼血尿，尿色鮮紅，似比上次更嚴重，實驗室檢查見紅細胞滿視野。未作任何處理，血尿自行消失［8］。
9嚴重心動過緩
患者女，14歲。因皮膚癢痛5天就診，心電圖示竇性心律，心率98/min，P-R間期0.14s。給口服息斯敏10mg，每日3次，服藥第3天自覺胸悶、氣短、頭暈來診。查心電圖P-R間期0.26s，心率44/min，血沉、超聲心動圖等無異常，考慮息斯敏所致，故停藥，口服山莨菪堿10mg，每日三次，服藥第2天癥狀消失，心率92/min。1個月后，因皮膚癢痛，再次服息斯敏，劑量同前，3天后重現上述癥狀，經處理癥狀消失［9］。
10雙大腿對稱性肌痛
董希忠［10］報道2例過敏性疾病患者口服息斯敏10mg/d，3天后雙大腿肌痛明顯，行走時更甚。經停藥，不予其它特殊處理，2天后肌痛基本消失，4天后完全消退。
11月經失調
1例慢性蕁麻疹患者，予息斯敏10mg，每日1次，服藥第3天，月經突然提前12天來潮。婦科檢查未發現器質性病變，經血正常，考慮可能與息斯敏有關，即停服息斯敏。4天后終止，下次月經時間恢復正常［11］。
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