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開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創(chuàng)造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇醫(yī)學影像技術前景，希望這些內(nèi)容能成為您創(chuàng)作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進步。
關鍵詞:數(shù)據(jù)挖掘;醫(yī)學;應用
中圖分類號:TP274 文獻標識碼:A 文章編號:1009-3044(2009)36-10410-02
Data Mining Technology and Application in Medicine
JIAO Rui, LI Xiang-sheng
(Department of Computer Education, Shanxi Medical University, Taiyuan 030012, China)
Abstract: Data Mining( Data Mining , DM ) is a highly technical applications. This paper describes the concept of data mining techniques, methods and processes introduced in the current data mining application of the field of medicine.
Key words: data mining; medical; application
計算機信息管理系統(tǒng)以及數(shù)據(jù)庫技術在醫(yī)療機構(gòu)的廣泛應用,促進了醫(yī)學信息的數(shù)字化,使得醫(yī)院數(shù)據(jù)庫的信息容量急劇增加。這些數(shù)據(jù)蘊含了大量關于病人的病史、診斷、檢驗和治療的臨床信息、藥品管理信息、醫(yī)院管理信息等。如何才能不被信息的大海所淹沒,從中及時發(fā)現(xiàn)有用的知識,更好地為醫(yī)院的決策管理、醫(yī)療、科研和教學服務,已越來越為人們所關注,正是在這種背景下,醫(yī)學數(shù)據(jù)挖掘應運而生[1]。
1 數(shù)據(jù)挖掘技術
數(shù)據(jù)挖掘DM是知識發(fā)現(xiàn)KDD的核心部分,是從大量的、不完全的、有噪聲的、模糊的、隨機的數(shù)據(jù)中提取隱含在其中、人們事先并不知道但又是潛在有用的信息和知識的過程,誕生于二十世紀90年代,它的發(fā)展速度很快,匯聚了數(shù)據(jù)庫、人工智能、數(shù)理統(tǒng)計、可視化、并行計算等多個學科,是多技術的綜合。
任務:數(shù)據(jù)挖掘的任務常見有以下幾種。
1)數(shù)據(jù)總結(jié):其目的是對數(shù)據(jù)進行濃縮,給出它的緊湊描述。它主要關心從數(shù)據(jù)泛化的角度來討論數(shù)據(jù)總結(jié)。
2)關聯(lián)分析:其目的是找出數(shù)據(jù)庫中隱藏的關系網(wǎng),常用的技術有回歸分析、關聯(lián)規(guī)則、信念網(wǎng)絡等。
3)聚類分析:聚類增強了人們對客觀現(xiàn)實的認識,是概念描述和偏差分析的先決條件。它是根據(jù)數(shù)據(jù)的不同特征,將其劃分為不同的數(shù)據(jù)類別。
4)分類與回歸:它是數(shù)據(jù)挖掘中非常重要的任務,應用最為廣泛。分類和回歸都可用于預測,其目的是從已知的歷史數(shù)據(jù)記錄中自動推導出對給定的數(shù)據(jù)的推廣描述,從而能對未來數(shù)據(jù)進行預測。
5)偏差檢測:數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)常有一些異常記錄,從數(shù)據(jù)庫中檢測這些偏差很有意義。偏差分析包括分類中的反常實例、例外模式、觀測結(jié)果對期望值的偏離以及量值隨時間的變化等。
技術:數(shù)據(jù)挖掘技術涉及到統(tǒng)計學、機器學習和模式識別等領域的知識,根據(jù)挖掘任務,數(shù)據(jù)挖掘技術可以分為概念描述、聚類分析、關聯(lián)規(guī)則分析、分類分析、回歸分析、序列模式分析等。選擇用某種數(shù)據(jù)挖掘技術前,首先要將待解決的問題轉(zhuǎn)化成數(shù)據(jù)挖掘任務,然后根據(jù)任務來選擇具體使用哪一種或幾種數(shù)據(jù)挖掘技術[2]。
過程:數(shù)據(jù)挖掘的過程一般由三個主要的階段構(gòu)成:數(shù)據(jù)準備、數(shù)據(jù)挖掘、結(jié)果表達和解釋,對知識的發(fā)現(xiàn)可以描述為這三個階段的反復過程。
1)數(shù)據(jù)準備:這個階段又可進一步分成三個子步驟:數(shù)據(jù)集成,數(shù)據(jù)選擇、數(shù)據(jù)預處理。數(shù)據(jù)集成將多文件和多數(shù)據(jù)庫運行環(huán)境中的數(shù)據(jù)進行組合,解決語義模糊性,處理數(shù)據(jù)中的遺漏和清洗無效數(shù)據(jù)等。數(shù)據(jù)選擇的目的是辨別出需要分析的數(shù)據(jù)集合,縮小處理范圍,提高數(shù)據(jù)挖掘的質(zhì)量。預處理是為了克服目前數(shù)據(jù)挖掘工具的局限性。
2)數(shù)據(jù)挖掘:這個階段進行實際性分析工作,包括的要點是:先決定如何產(chǎn)生假設,再選擇合適的工具進行發(fā)掘知識的操作,最后進行證實。
3)結(jié)果表述和解釋:根據(jù)用戶的需求對提取的信息進行分析,挑選出有效信息,并且通過決策支持工具進行移交。因此,這一步驟的任務不僅是把結(jié)果表述出來,還要對信息進行過濾處理,如果不能令用戶滿意,需要重復以上數(shù)據(jù)挖掘的過程。
2 數(shù)據(jù)挖掘技術在醫(yī)學中應用的可行性和必要性
由于醫(yī)療工作自身的特點,如病情觀察的不可間斷、各種醫(yī)療檢查結(jié)果的紛繁復雜以及大量的醫(yī)學文獻專著等,要想使數(shù)據(jù)真正成為有用的資源,只有充分利用它為醫(yī)療工作的業(yè)務決策和戰(zhàn)略發(fā)展服務才行,否則大量的數(shù)據(jù)可能成為包袱,甚至成為垃圾。面對“被數(shù)據(jù)淹沒,卻饑餓于信息”的挑戰(zhàn),需要引進一門新的技術――數(shù)據(jù)挖掘和知識發(fā)現(xiàn),以解決好海量醫(yī)學信息的存儲開發(fā)與利用。因此,在醫(yī)學中應用數(shù)據(jù)挖掘技術不但是可行的而且是必要的。
運用數(shù)據(jù)挖掘技術,支持醫(yī)院各種層次的科學決策服務,現(xiàn)在已具備了充分的條件。一方面,我國的醫(yī)院信息系統(tǒng)經(jīng)過多年的自動化建設,已具備相當?shù)奈镔|(zhì)條件和人才儲備,并積累了大量數(shù)據(jù),為數(shù)據(jù)挖掘應用奠定了一定的物質(zhì)基礎。另一方面數(shù)據(jù)挖掘在經(jīng)過多年的發(fā)展之后已經(jīng)形成相對成熟的技術體系,特別是在數(shù)據(jù)挖掘設計、數(shù)據(jù)抽取以及聯(lián)機分析處理技術等方面都取得了令人滿意的進展,為數(shù)據(jù)挖掘的應用奠定了技術基礎。
3 數(shù)據(jù)挖掘技術在醫(yī)學的應用
近年來,數(shù)據(jù)挖掘技術在醫(yī)學領域中的應用越來越廣泛,主要表現(xiàn)在以下幾方面。
3.1 在醫(yī)院信息系統(tǒng)中的應用
目前,我國大中型醫(yī)院均建立了醫(yī)院信息系統(tǒng)(Hospital Information System,HIS),運用數(shù)據(jù)倉庫和數(shù)據(jù)挖掘技術,對醫(yī)院醫(yī)療活動過程中產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)進行深度加工可從中得到長期的、系統(tǒng)的、綜合的數(shù)據(jù);同時還可以通過決策樹、神經(jīng)網(wǎng)絡、遺傳算法、聚類等技術,對數(shù)據(jù)進行深層次的挖掘和有效利用,得到豐富的輔助決策信息。這兩種技術的綜合應用,能為醫(yī)院的科學管理提供支持和依據(jù),可以幫助醫(yī)院管理者預測醫(yī)院發(fā)展的趨勢,滿足更大范圍、更深層次的管理分析需求,從宏觀上把握醫(yī)院的發(fā)展方向。
3.2 在疾病輔助診斷中的應用
醫(yī)學診斷問題是基于知識的序貫診斷問題,醫(yī)生通過一定途徑獲取知識,形成推理網(wǎng)絡,而病例數(shù)據(jù)儲存在數(shù)據(jù)庫中,因此如何從病例數(shù)據(jù)庫提取診斷規(guī)則成了研究的主題。采用數(shù)據(jù)挖掘可以通過對患者資料數(shù)據(jù)庫中大量歷史數(shù)據(jù)的處理,挖掘出有價值的診斷規(guī)則,這樣根據(jù)患者的年齡、性別、生理生化指標等就可以做出診斷結(jié)論,從而排除了人為因素的干擾。此外由于處理的數(shù)據(jù)量很大,因此所得到的診斷規(guī)則有著較好的應用普遍性。例如利用關聯(lián)規(guī)則找出頭部創(chuàng)傷患者作CT檢查的適應證以及將數(shù)據(jù)挖掘用于肝癌遺傳綜合征的自動檢測等等都顯示出數(shù)據(jù)挖掘技術在疾病輔助診斷的廣闊的應用前景。
3.3 在醫(yī)學影像中的應用
當前醫(yī)學多媒體數(shù)據(jù)主要來自醫(yī)院中的一些成像儀器如:X光機、B超、CT、電子顯微鏡等,DICOM的出現(xiàn),促進了醫(yī)學影像存檔與通信系統(tǒng)PACS的發(fā)展和使用,使得醫(yī)院有可能將來自不同設備的醫(yī)學影像進行集中、統(tǒng)一的管理和使用。數(shù)據(jù)挖掘是集數(shù)據(jù)處理技術最新成果的系統(tǒng)性理論,尤其適用于醫(yī)學影像數(shù)據(jù)分析這類多維數(shù)據(jù)。
醫(yī)學影像數(shù)據(jù)挖掘的關鍵技術有數(shù)據(jù)預處理、信息融合技術等。數(shù)據(jù)挖掘在醫(yī)學影像中應用主要在以下三點:1)提高目標影像質(zhì)量和邊緣提取:利用數(shù)據(jù)挖掘理論中各種數(shù)據(jù)的預處理技術去除或降低圖像噪聲的影響,提高目標影像質(zhì)量或?qū)δ繕诉M行邊緣提取。Hsu JH等人曾利用數(shù)據(jù)挖掘技術對乳腺超聲影像的邊緣檢測算法進行研究并探討了算法的有效性評估問題[3]。2)組織定征和概念描述:通過對目標器官或組織進行概念描述并概括這類對象的有關特征,從而獲得或驗證有關參數(shù)的動態(tài)范圍。3)醫(yī)學影像管理與檢索: 目前,醫(yī)學影像存檔與通信系統(tǒng)( PACS) 已經(jīng)發(fā)展成熟,基本解決了醫(yī)學影像數(shù)據(jù)的存儲管理問題, 但影像的檢索始終是研究熱點。數(shù)據(jù)挖掘技術的應用提供了兩種解決方案:一是由病例描述檢索醫(yī)學影像信息;二是由影像信息查詢病例可能診斷[4]。
3.4 在生物信息學中的應用
近年來生物醫(yī)學工程研究有了迅猛發(fā)展,國內(nèi)外學者采用數(shù)據(jù)挖掘技術在DNA分析、醫(yī)學影像數(shù)據(jù)自動分析、糖尿病及心血管系統(tǒng)疾病患者多種生理參數(shù)監(jiān)護數(shù)據(jù)分析等方面都進行了研究。
DNA在遺傳學研究中的重要作用已經(jīng)眾所周知,數(shù)據(jù)挖掘理論中有許多有意義的序列模式分析和相似檢索技術,因此數(shù)據(jù)挖掘技術被認為是DNA分析中的強有力工具。Jiawei Han和Micheline Ka-mher從異構(gòu)和分布式基因數(shù)據(jù)的語義集成、DNA序列間相似的搜索和比較、同時發(fā)現(xiàn)的基因序列的識別、發(fā)現(xiàn)在疾病不同階段的致病基因等方面闡述了數(shù)據(jù)挖掘在DNA數(shù)據(jù)分析領域中的應用[5]。
4 結(jié)束語
醫(yī)學數(shù)據(jù)挖掘是計算機技術、人工智能、統(tǒng)計學等與現(xiàn)代醫(yī)學信息相結(jié)合的產(chǎn)物,是一門涉及面廣、技術難度大的新興交叉學科,需要從事計算機、醫(yī)學工程及醫(yī)務工作者進行通力合作,力爭在多屬性醫(yī)學信息的融合、挖掘算法的高效性和準確性等關鍵技術方面有所突破。
參考文獻:
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[關鍵詞] 高強度聚焦超聲；子宮肌瘤；臨床治療；應用分析
[中圖分類號] R711.74 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2013）12（c）-0112-02
子宮肌瘤是由于子宮平滑肌組織異常增生而形成的實質(zhì)性腫瘤[1]，臨床上多顯示為良性，其好發(fā)于中年婦女，年齡多為30～60歲，大樣本調(diào)查顯示其發(fā)病率為25%～30%。在我國人口眾多的基本國情下，發(fā)生子宮肌瘤的病例較多，據(jù)相關資料統(tǒng)計其已成為婦科醫(yī)院的常見病。在子宮肌瘤患者中，約有半數(shù)患者無臨床癥狀，對于這類患者不需要進行治療，僅需常規(guī)隨訪，定期監(jiān)測即可。另有30%～40%的患者由于內(nèi)分泌的變化以及壓迫到鄰近器官等原因，會出現(xiàn)相應的臨床癥狀，如腹痛、痛經(jīng)、經(jīng)量異常、貧血、尿路異常等，影響到患者的日常生活和健康狀況，需要進行治療。高強度聚焦超聲是腫瘤治療的新方案[2]，其以治療徹底以及損傷小而越來越被臨床所接納，為客觀評價這種技術的臨床療效和安全性，本研究對本院收治的子宮肌瘤患者進行了高強度聚焦超聲治療并進行定期隨訪，記錄治療前后患者的相關癥狀、體征、臨床指標的變化情況，現(xiàn)報道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2011年9月～2012年10月本院收治的子宮肌瘤患者74例，年齡27～56歲，平均（41.35±12.82）歲，其中，有生育要求者43例。妊娠次數(shù)1～6次，平均（3.2±1.3）次，病程4～60個月。所有患者均根據(jù)臨床表現(xiàn)以及影像學檢查確診為子宮肌瘤，其中，肌壁間肌瘤67例，漿膜下肌瘤4例，黏膜下肌瘤3例。子宮肌瘤直徑2～10 cm。
1.2 納入標準
①依照診斷標準確診為子宮肌瘤；②月經(jīng)量過多而引發(fā)貧血，采用藥物治療無效；③患者有劇烈腹痛、慢性腹痛或者性生活疼痛，或由蒂肌瘤扭轉(zhuǎn)引發(fā)的急性腹痛癥狀；④存在膀胱或直腸的壓迫癥狀；⑤能確診肌瘤是不孕或反復流產(chǎn)的唯一原因者；⑥肌瘤生長快，有惡變可能性者[3]。
1.3 方法
1.3.1 使用儀器 采用上海交大新地實業(yè)公司生產(chǎn)的HIFU-2001型高強度聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)。此系統(tǒng)由控制臺、主機、運動及監(jiān)測系統(tǒng)、高頻超聲器和水處理系統(tǒng)構(gòu)成。相關參數(shù)：治療頻率1.0 MHz，焦距13.5 cm，掃描形式為直線掃描，掃描線長度3 cm，聲強范圍6000～9000 W/cm2。此外，包括常規(guī)B超定位儀以及術前準備相關器具。
1.3.2 治療方法 所有患者均采取高強度聚焦超聲治療方法，具體治療措施如下。①術前準備：按一般婦科手術進行。患者術前查各項常規(guī)、肝腎功能、心電圖等，確定患者具有相應的手術條件。同時患者在術前采取常規(guī)預防感染措施，流食3 d，并清潔性灌腸。患者既往有宮內(nèi)節(jié)育器植入者，應術前取出。②患者于月經(jīng)后的3～10 d進行手術治療。患者取俯臥位，常規(guī)硬膜外麻醉，借助監(jiān)測系統(tǒng)的超聲對子宮肌瘤的病變范圍進行定位，連續(xù)采集肌瘤范圍內(nèi)的超聲動態(tài)圖像。③通過控制臺將運動系統(tǒng)的超聲頭分別定位在各個平面的肌瘤范圍內(nèi)，采取直線平掃的方式逐層掃描，根據(jù)實際情況調(diào)整治療探頭的運動方向和速度。掃描原則是從點到線，由淺及深。④各層超聲均采用監(jiān)測系統(tǒng)超聲，采集治療前后的病灶圖像并進行對比，以回聲增強為治療有效，如回聲增強不明顯則重復進行掃描，直至完成該層面的全部治療則進入下層面繼續(xù)上述過程。⑤治療后常規(guī)性預防感染。
1.4 療效評價標準
在患者治療后的1、3、6個月分別進行隨訪，治療效果的判定主要依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（UICC）制訂的標準[4]并同時參考腫瘤部位影像學改變情況。治愈：治療后子宮肌瘤的體積消失或顯著縮小，超聲顯示病灶回聲明顯增強，臨床癥狀基本或完全消失；顯效：治療后子宮肌瘤的體積縮小，超聲顯示病灶回聲部分增強，臨床癥狀明顯減輕或部分消失；好轉(zhuǎn)：治療后子宮肌瘤的體積無增大跡象，超聲顯示病灶回聲有增強性改變，臨床癥狀有相應的改善；無效：治療后子宮肌瘤的體積有增大跡象，超聲顯示病灶回聲無改變，臨床癥狀無改善。同時記錄患者癥狀、體征、實驗室指標的變化及并發(fā)癥的發(fā)生情況并進行比較。
1.5 統(tǒng)計學方法
采用 SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件對相關數(shù)據(jù)進行分析，計量資料采用t檢驗，以P
2 結(jié)果
2.1 臨床療效的分析。
74例患者中，治愈7例，占9.5%；顯效32例，占43.2%；好轉(zhuǎn)29例，占39.2%；無效6例，占8.1%。總有效率為91.9%。
2.2 患者治療前后臨床表現(xiàn)、體征以及各項實驗室指標的比較
經(jīng)治療后，患者的尿頻、經(jīng)量增多等臨床癥狀均有顯著改善，影像學檢查顯示子宮病灶縮小明顯，各項實驗室指標改善明顯（P
表1 治療后患者臨床表現(xiàn)的比較（n）
2.3 不良反應
共有11例患者發(fā)生不良反應，占14.9%，其中，7例有下腹痛、牙痛、發(fā)熱等癥狀，3例排尿時有燒灼樣疼痛，1例有下腹以及大腿持續(xù)性腫脹癥狀。所有患者經(jīng)對癥治療后均痊愈。
3 討論
3.1 治療效果的分析
本研究選取對象為確診為子宮肌瘤、臨床上有一定的癥狀且符合手術指征的患者。其子宮肌瘤往往比較嚴重，常規(guī)治療方案效果不佳。而從本次研究結(jié)果可見，高強度聚焦超聲的總體有效率達到91.9%，充分說明高強度聚焦超聲的臨床效果顯著優(yōu)于傳統(tǒng)手術。進一步統(tǒng)計數(shù)據(jù)后可以發(fā)現(xiàn)，高強度聚焦超聲的治療效果主要集中在顯效和好轉(zhuǎn)上，說明關于這項技術的儀器改進和技術提高的空間很大。隨著相關技術的不斷成熟和完善，完全治愈的人數(shù)會不斷增加，其在臨床中的應用前景廣闊。
3.2 不良反應的分析
本研究提示，高強度聚焦超聲在術后發(fā)生不良反應者共有11例且均比較輕微，說明新技術在減少患者痛苦，降低組織損傷方面有較強的作用，分析其原因，可能有以下幾點：①高強度聚焦超聲是在對體內(nèi)腫瘤組織精確定位的基礎上進行操作的[5]，其可以使腫瘤組織壞死的同時不損傷到其周圍的健康組織和細胞；②其所有操作均在影像學的實時監(jiān)測下進行，可根據(jù)實際情況調(diào)整操作，減少誤傷；③高強度聚焦超聲的治療原理為通過聚焦超聲進行切除[6]，不需要對患者進行有創(chuàng)性操作，是一種無創(chuàng)的切除手術。這些都是傳統(tǒng)技術無法比擬的優(yōu)點。
目前的研究未能發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤的確切病因[7]，因此對于此類疾病主要以對癥治療為主，即采用手術或藥物來解除患者的相關癥狀，從而達到治療的目的。由于藥物治療的不良反應，如內(nèi)分泌紊亂、骨質(zhì)疏松等發(fā)生率較高，且臨床較易復發(fā)。因此，手術治療仍然是治療此類疾病的主要手段。在手術術式方面，學術界一直認為全子宮切除是比較好的治療方案，然而這種手術的缺點也同樣明顯，切除子宮會失去子宮的生理功能，對患者的心理也易造成沉重的負擔。隨著現(xiàn)代醫(yī)學模式的不斷轉(zhuǎn)變以及對人文醫(yī)學的逐漸認識，“功能保護”成為外科手術的基本共識[8]。基于以上背景，尋找一種新型的兼顧治療和功能保護的治療方案是目前研究的主流，新興的高強度聚焦超聲更加適合腫瘤區(qū)域進行精細滅癌操作，其在治療子宮肌瘤方面具有有效率高、損傷小、恢復快、不良反應少等諸多優(yōu)點，其在臨床上具有廣闊的前景。
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關鍵詞：高分辨率彩色多普勒；軸型皮瓣；穿支血管
Abstract ： objective：Using high-resolution color doppler ultrasound of lower extremities shaft pattern of skin flap， to understand the status of the lower extremities shaft pattern flap blood supply distribution and enhance the survival rate of flap.Methods：The color Doppler flow imaging （CDFI） of high resolution of PHILIPS IE33 system was used in the design of axial pattern skin flap， including the vascular diameter and traveling direction and distribution， the quality of the blood vessel and its flowing dynamics were measured. Results：For the axial pattern skin flap in the donor areas， 21 branches of arteries in the depth， 59 branches of the artery in the shallow were found. the artery was verified by oPeration，Conclusion：The high resolution color Doppler flow imaging could objectively show the quality of the blood vessels inside the donor area，which can provide scientific basis for the design of skin flap.
key words ： high resolution color doppler； pattern axial flap； perforator artery
隨著顯微外科技術的快速發(fā)展， 帶血管蒂組織瓣移植術作為一項外科新技術得到迅速的發(fā)展， 已成為創(chuàng)面修復， 畸形矯正， 功能重建和器官再造等有效的治療手段[1]。近年來，小腿下段、足踝部及足跟部因創(chuàng)傷或病變造成皮膚軟組織缺損越來越多，由于局部軟組織少，經(jīng)常伴隨著骨頭或肌腱暴露損傷，帶血管蒂組織瓣移植已成為修復足踝部及足跟部皮膚軟組織缺損有效的方法。待轉(zhuǎn)移的組織瓣的血管質(zhì)量直接關系到手術能否成功。所以術前了解供區(qū)血管的分布狀況，正確評價血管質(zhì)量，具有十分重要的臨床意義。我科于2011年11月～2013年8月，術前應用彩色多普勒超聲對21例下肢小腿皮瓣供區(qū)內(nèi)皮支、穿支血管進行探查， 對術前正確選定皮瓣供區(qū)部位、類型、大小及合理設計軸型皮瓣提供了有價值的幫助。
1 資料和方法
1.1 一般資料
本組病例21例，男性患者15例，女性患者6例，年齡29-71歲，平均49歲，外傷致足跟部軟組織缺損13例，電損傷3例，慢性潰瘍5例。創(chuàng)面均有不同程度的肌腱、神經(jīng)、血管或骨關節(jié)外露。創(chuàng)傷面積最小3.5cm×6cm，最大12cm×10cm。轉(zhuǎn)移的皮瓣包括帶腓腸神經(jīng)和小隱靜脈營養(yǎng)血管逆行島狀筋膜皮瓣12例，小腿內(nèi)側(cè)島狀皮瓣9例。
1.2 儀器設備
PHILIPS IE33彩超機，頻率7～12MHz。彩色多普勒設置為低速血流顯示模式，彩色血流圖取樣框偏轉(zhuǎn)與血流方向一致，脈沖多普勒取樣容積0.5～1.0mm，聲速與血流夾角校正后
1.3 檢測方法
患者采取適宜檢查的舒適，檢測擬轉(zhuǎn)移皮瓣的供血血管。根據(jù)深動脈干（脛后動脈、腓動脈）所在解剖位置，用探頭向上，向下追蹤掃查動脈，然后以深動脈為軸心，側(cè)動探頭，行多方位掃查并確定肌皮穿支動脈的數(shù)量，內(nèi)徑長度及分布范圍， 并在體表標記。用血管條件下的計算軟件測量得出下列各項血流參數(shù)：收縮期最大血流速度（SP）、舒張末期血流速度（ED）、平均血流速度（MV）、每分血流量（CQ），以了解探查穿支動脈的質(zhì)量。
1.4有關血管的應用解剖及具體探測方法
（1）小腿內(nèi)側(cè)皮瓣供應動脈來源于脛后動脈，將探頭置于脛骨嵴內(nèi)側(cè)探及脛后動脈，然后將探頭移至小腿中下1/3 處， 可見脛后動脈發(fā)出的皮支2～4支。見圖1。
（2）腓腸神經(jīng)營養(yǎng)血管上段主要來源于窩中間皮動脈，下段由腓動脈肌間隔穿支供血，在外踝上（6.25±0.75） cm處腓動脈發(fā)出肌間穿支。將探頭置于脛骨外側(cè)緣，先探測到脛前動脈，然后將探頭緩慢向外緣移動，至腓骨小頭與外踝的連線上可探測到腓動脈、隨即將探頭移至腓骨外緣，在腓骨小頭下13～17 cm處探查到腓動脈皮支1～5支。見圖2。
2 結(jié)果
本組病例21例，檢查出腓動脈12條，脛后動脈9條，內(nèi)壁光滑，無斑塊及狹窄，腓動脈肌間隔穿支35條，起始部外徑約（1.19±0.30）mm，血流峰值流速13～25cm/s。脛后動脈肌皮穿支24條，穿支動脈起始部管腔外徑（1.0±0.4）mm，血流峰值流速15～27cm/s，定位與手術相符。21例術后皮瓣均存活。
3 討論
軸型皮瓣指沿皮瓣的長軸走行含有一組動靜脈系統(tǒng)的皮瓣，此種皮瓣因有軸心動脈供血與靜脈回流，可按其血供范圍切取皮瓣，而不受長寬比例限制。由于軸型皮瓣具有血運豐富， 容易成活、抗感染力強， 皮瓣的長寬比例較少受限制及良好的耐磨性等優(yōu)點， 已被廣大的骨科、整形外科醫(yī)生所認同[2]。已經(jīng)成為創(chuàng)面修復、功能重建、畸形矯正、器官再造的重要治療手段，特別是對深部組織外露，污染嚴重及晚期創(chuàng)面的修復有理想的效果。楊大平等國內(nèi)外學者經(jīng)大量尸體解剖研究發(fā)現(xiàn)，穿支血管管徑極細、變異較大[3]。因此，術前對供區(qū)血管進行檢查，確定營養(yǎng)皮瓣的軸心動脈是否存在，其數(shù)量分布，血運優(yōu)勢等血供情況，對臨床術前科學合理設計皮瓣，術中快捷安全剝離皮瓣，防止損傷供區(qū)動脈，術后避免發(fā)生血運障礙而壞死，提高皮瓣手術存活率有較重要的臨床意義[4]。
過去軸型皮瓣的設計主要依據(jù)尸體血管解剖結(jié)果、臨床經(jīng)驗、聲波血流探測儀、X線血管造影等手段來判斷血管的存在與走向，以確定軸型皮瓣的大小和轉(zhuǎn)移方式，使皮瓣設計具有很大的盲目性。由于穿支血管從肌層穿出至脂肪層的出肌點非常表淺，管徑也極細，目前其他檢查手段如CT、MRI、核醫(yī)學等影像技術均暫不能有效探及[5]。超聲是唯一有效的能精確、方便、無創(chuàng)地探測并準確定位穿支血管的檢測方法。利用彩色多普勒血流顯像技術可檢測到低速血流，顯示血管的分布情況，還能夠判斷血流的性質(zhì)，方向及測量血流參數(shù)， 尤其是高頻彩色成像技術的出現(xiàn)，使0.lmm內(nèi)徑血管的無創(chuàng)顯像成為現(xiàn)實，采用彩色多普勒探查術可生動的顯示皮下表淺血管及皮支的分布情況，脈沖多普勒探查可提供所探查血管的血流動力學參數(shù)，使得對皮瓣內(nèi)細小皮支、穿支動脈檢測成為可能。本文檢測患者21例，結(jié)果與手術相符，21例均存活。本組CDFI檢測結(jié)果可直觀顯示出皮瓣血管的起止點、血管行徑和血管的解剖層次，與手術中所見完全相符，與 GEORGIEU[2] 等報告結(jié)果相符。
通過臨床驗證，作者認為高分辨率彩色多普勒在穿支皮瓣血管的應用價值有：①超聲可以協(xié)助臨床設計最佳手術方案，定位穿支血管從肌層穿出至脂肪層的出肌點，并作出標記，避免臨床盲目搜索，提高手術成功率。②探索總結(jié)腓動脈及脛后動脈各穿支血管的分布規(guī)律，為臨床提供幫助。③超聲可隨訪追蹤皮瓣移植后的血供情況。
高分辨率彩色多普勒超聲檢測細小皮支、穿支血管簡便易行、直觀、無損傷、無痛苦、重復性好，為術前正確地選擇皮瓣類型，設計皮瓣提供了很有價值的幫助，為術后皮瓣的存活提供可靠保證。因所設計的皮瓣轉(zhuǎn)移時不需進行微血管吻合，故該技術在基層醫(yī)院容易開展。高分辨率彩色多普勒超聲在下肢小腿軸型皮瓣設計中具有很高的臨床應用價值，值得推廣應用。
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[3] 楊大平，唐茂林，Christopher R.Geddes，等.皮膚穿支血管的解剖學研究.中國臨床解剖學雜志.2006（3）：232-235.
[關鍵詞] 膀胱癌；體層攝影術；X線計算機；COX-2；Ki-67；免疫組化
[中圖分類號]R445 [文獻標識碼]B [文章編號]1673-7210（2008）07（b）-104-02
膀胱癌為較常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤,在我國發(fā)病率占泌尿系腫瘤的首位[1]。隨著螺旋CT掃描技術的不斷進步，國內(nèi)外學者普遍認為螺旋CT是對膀胱癌檢測和分期的一種有效方法。現(xiàn)代分子生物學研究對腫瘤的認識已經(jīng)深入到蛋白質(zhì)及基因水平，對于與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關的細胞因子的深入研究，使在蛋白水平和基因水平解釋腫瘤的組織病理學特征成為可能，并有助于解釋不同影像學表現(xiàn)的相應病理基礎，拓展醫(yī)學影像學應用前景。本文觀察膀胱癌部分螺旋CT征象與癌組織中COX-2及Ki-67蛋白表達的關系,旨在探討影像學表現(xiàn)與基因表達的內(nèi)在聯(lián)系及其規(guī)律。
1對象與方法
1.1研究對象
收集新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一、三附屬醫(yī)院經(jīng)纖維膀胱鏡或手術病理證實的膀胱癌標本50例。男36例，女14例，年齡24～83歲，平均53歲。全部病例術前均有詳細的螺旋CT資料，且所有膀胱癌患者術前均未做放療、化療及其他針對腫瘤治療。
1.2螺旋CT檢查方法
應用美國GE Hispeed Advantage 雙排螺旋CT機，患者檢查前一天進流質(zhì)飲食，檢查前晚口服20%甘露醇500 ml。檢查當日飲水充盈小腸并于檢查前膀胱憋尿充盈。在患者憋尿時進行常規(guī)仰臥位CT平掃，增強掃描從肘靜脈團注300 mg I/ml優(yōu)維顯80～100 ml,流率2 ml/s，進行動脈期、靜脈期及延遲掃描，層厚5 mm，動脈期從注藥開始計時，25 s啟動掃描，靜脈期60 s時啟動掃描，延遲掃描在3～5 min進行。
1.3免疫組化染色及結(jié)果判定
所有標本取材后常規(guī)石蠟包埋,4 μm連續(xù)切片，以S-P法分別行COX-2及Ki-67免疫組化染色。鼠抗人COX-2單克隆抗體工作液、鼠抗人Ki-67單克隆抗體濃縮液、S-P免疫組化試劑盒、DAB顯色試劑盒均購自北京中衫金橋生物技術有限公司。具體操作按試劑盒說明進行，用已知的陽性片作陽性對照，以PBS代替一抗作陰性對照。
免疫組化產(chǎn)物陽性呈淺黃色至棕褐色細顆粒狀, COX-2陽性表達定位于細胞漿，Ki-67陽性表達位于細胞核內(nèi)。高倍鏡下隨機取5個高倍視野,平均陽性細胞數(shù)≥20%定為陽性,平均陽性細胞數(shù)
1.4統(tǒng)計學分析
計數(shù)資料用χ2檢驗,相關分析采用Spearman等級相關分析法,所有數(shù)據(jù)應用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析,以 P
2結(jié)果
50例膀胱癌標本中,發(fā)現(xiàn)COX-2陽性的36例中，31例Ki-67陽性；COX-2陰性的14例中Ki-67僅有2例陽性，COX-2與Ki-67表達呈明顯正相關，相關系數(shù)rs=0.58（P< 0.05）（表1），提示COX-2與Ki-67之間存在某種內(nèi)在聯(lián)系，協(xié)同促進了膀胱癌的發(fā)展。
胃癌螺旋CT征象與COX-2及Ki-67表達間的關系見表2。具有膀胱壁侵犯及臨近器官侵犯CT征象組，COX-2及Ki-67陽性表達與無上述征象組相比差異明顯，具有統(tǒng)計學意義(P
3討論
COX是花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素過程中的關鍵限速酶。COX有兩種同工酶：COX-1與COX-2[2]。COX-1在大部分組織中均有表達，參與維持機體正常的生理功能，如保護胃黏膜，調(diào)整腎臟血流和控制血小板聚集。與COX-1相反，COX-2是誘導型酶，其表達刺激因素包括：炎癥細胞因子、生長因子、脂多糖，內(nèi)毒素、癌基因產(chǎn)物等。近年來的研究表明[3],COX-2有可能通過其合成的PGs促進細胞增殖、抑制細胞凋亡、促進腫瘤相關血管形成以及使局部免疫抑制等參與腫瘤的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移等多種惡。
Ki-67即細胞核相關抗原是1983年由Gerdes等[4]發(fā)現(xiàn)在增殖細胞中表達的一種核抗原。Ki-67的表達與細胞周期密切相關,它在G1后期開始出現(xiàn),在S期和G2期逐漸升高,M期達到高峰,有絲分裂結(jié)束后,迅速降解消失，G0期中無表達。是反映細胞增殖活性的指標，也是膀胱癌浸潤性表達因子和預后因子[5]。
本研究結(jié)果表明, COX-2及Ki-67的陽性表達在螺旋CT征象上膀胱壁侵犯陽性組和陰性組比較，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P
本研究結(jié)果還提示：COX-2與Ki-67相關分析結(jié)果顯示, COX-2表達異常病例Ki-67亦呈增高趨勢,二者呈明顯正相關，相關系數(shù)rs=0.58，P=0.004。由于Ki-67可準確反映細胞增殖的情況,因此,COX-2與Ki-67 表達呈正相關提示COX-2表達越強,細胞增殖越活躍,這與COX-2具有促進細胞增殖作用的觀點相吻合。
總之，膀胱癌的螺旋CT檢查能清晰顯示腫塊對膀胱壁的侵犯、膀胱臨近結(jié)構(gòu)的侵犯，且螺旋CT征象是其病理形態(tài)改變的真實反應。因此，把膀胱癌的螺旋CT征象與腫瘤組織中COX-2及Ki-67的表達結(jié)合起來進行聯(lián)合分析，不僅可以從形態(tài)學方面而且可以從分子水平了解膀胱癌，有助于對膀胱癌浸潤、轉(zhuǎn)移的正確評估，對于明確能否手術及手術方案的選擇、臨床治療方案的制定及預測病人的預后有著非常重要的意義。
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云南省曲靖市第一人民醫(yī)院磁共振科，云南曲靖 655000
[摘要] 目的 評價磁共振（MRI）在膝關節(jié)半月板與關節(jié)軟骨病變方面的診斷價值。 方法 選取該院2012年3月—2014年9月期間收治的86例膝關節(jié)病變患者，在術前對其進行MRI檢查，并觀察和分析其診斷結(jié)果。 結(jié)果 MRI診斷膝關節(jié)半月板病變的準確性、特異性及敏感性分別90.4%、94.1%、92.5%，診斷膝關節(jié)軟骨病變的準確性、特異性及敏感性分別為41.2%、94.1%、65.3%。結(jié)論 MRI在診斷膝關節(jié)半月板與關節(jié)軟骨病變方面具有較高的特異性，能早期確定膝關節(jié)病變，從而為臨床治療提供影像學支持。
關鍵詞 磁共振；膝關節(jié)；半月板；軟骨；病變；診斷價值
[中圖分類號] R68 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2015）02（c）－0187-02
膝關節(jié)是人體最大的關節(jié)，生理解剖結(jié)構(gòu)較復雜，當發(fā)生車禍、跌倒等意外事故時很容易發(fā)生損傷[1]。關節(jié)鏡是診斷膝關節(jié)病變的金標準，但其具有創(chuàng)傷性，患者耐受性低，因而不能廣泛用于早期的臨床診斷。近年來，MRI已成為臨床上診斷膝關節(jié)病變的首選方法，受到了患者的廣泛接受[2]。該研究對該院2012年3月—2014年9月收治的86例膝關節(jié)病變患者進行了MRI檢查，以探討MRI的診斷價值，現(xiàn)報道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取該院收治的86例膝關節(jié)病變患者，其中102只膝關節(jié)發(fā)生病變，男性49例，女性35例，年齡17~76歲，平均年齡（39.5±6.8）歲。膝關節(jié)病變的主要原因為：骨性關節(jié)炎（32例）；外傷（54例），其中包括車禍損傷（33例）、墜落傷（11例）和跌傷（10例）。
1.2 檢查方法
該研究采用1.5T超導MRI掃描儀進行檢查，選擇專用表面線圈對膝關節(jié)進行橫斷面、冠狀面和矢狀面的掃描，其中掃描常用的快速回旋序列為FSSET1WI和FSET2WI，同時應用FSPDWI（脂肪抑制密度加權(quán)成像），其中T1WI具體參數(shù)：TE為18 ms，TR為850 ms，層間距為1.0 mm，層厚為4.0 mm，視野為17 cm×17 cm，矩陣為512×512，激勵次數(shù)為2次；T2WI具體參數(shù)：TE為85 ms，TR為5400 ms，層間距為1.0 mm，層厚為4.0 mm，視野為17 cm×17 cm，矩陣為512×512，激勵次數(shù)為2次；FSPDWI具體參數(shù)：TE為16 ms，TR為2820 ms，層間距為1.0 mm，層厚為4.0 mm，視野為17 cm×18 cm，矩陣為512×512，激勵次數(shù)為2次。關節(jié)鏡檢查通常于MRI檢查2周后進行[3-4]。
1.3 MRI的評價標準
由兩名經(jīng)驗豐富的影像學醫(yī)師共同進行閱片，其中膝關節(jié)軟骨病變的分級標準為Recht法[5]，共分為5個級別，0級代表正常關節(jié)軟骨，骨質(zhì)變薄，但表面較光滑；Ⅰ級關節(jié)軟骨仍較光滑，但分層結(jié)構(gòu)消失，在內(nèi)部出現(xiàn)低信號區(qū)；Ⅱ級關節(jié)軟骨外部形狀不規(guī)則（輕、中度），缺損程度可達整層厚度的1/2；Ⅲ級關節(jié)軟骨外部形狀不規(guī)則（重度），缺損程度可超過整層厚度的1/2，但并沒有剝離；Ⅳ級關節(jié)軟骨全部缺損和脫落，骨基質(zhì)暴露，可伴有骨基質(zhì)信號的改變。膝關節(jié)半月板病變的分級標準為Stoller法[6]，共分為4個級別，0級半月板完整，且形態(tài)規(guī)則；Ⅰ級半月板內(nèi)出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀或斑點狀高信號影，但并不波及關節(jié)緣和關節(jié)面；Ⅱ級半月板內(nèi)出現(xiàn)線性高信號影，波及關節(jié)緣，但未波及關節(jié)面；Ⅲ級半月板不完整，且形態(tài)不規(guī)則，其內(nèi)出現(xiàn)線性或不規(guī)則樣高信號影，波及關節(jié)面。圖1、圖2、圖3分別為正常和損傷關節(jié)軟骨和半月板的圖像。
1.4 判定指標
將關節(jié)鏡檢查結(jié)果作為診斷金標準，其中準確性、特異性及敏感性的計算方法分別為：（真陰性+真陽性）/總病例數(shù)；真陰性/（假陽性+真陰性）；真陽性/假陰性+真陽性）/總病例數(shù)[7]。
2 結(jié)果
2.1 膝關節(jié)半月板病變MRI分級與關節(jié)鏡分級結(jié)果的比較
MRI診斷膝關節(jié)半月板病變的準確性、特異性及敏感性分別為90.4%、94.1%、92.5%，與關節(jié)鏡檢查差別不大，見表1。
2.2 膝關節(jié)軟骨病變MRI分級與關節(jié)鏡分級結(jié)果的比較
MRI診斷膝關節(jié)軟骨病變的準確性、特異性及敏感性分別為41.2%、94.1%、65.3%,與關節(jié)鏡檢查差別較大，見表2。
3 討論
3.1 MRI診斷膝關節(jié)軟骨病變的價值分析
膝關節(jié)軟骨是一種透明軟骨，由膠原纖維組成，具有彈性，同時也有一定的硬度，其覆蓋在膝關節(jié)的表面，可起到、固定關節(jié)，緩沖壓力等作用。關節(jié)軟骨具有自身的信號特征，信號不同，表明軟骨所處狀態(tài)不同，MRI檢查時，其表現(xiàn)也隨著關節(jié)軟骨的病變程度變化[8]。
3.2 MRI診斷膝關節(jié)半月板病變的價值分析
在膝關節(jié)病變中，半月板最容易受累。在MRI圖像中，正常半月板呈低信號，病變半月板呈高信號。根據(jù)MRI的圖像中半月板損傷累及的范圍，半月板的損傷被分為四級，其中I級、Ⅱ級可實施保守治療，Ⅲ級行手術治療。對于MRI平掃已確定半月板損傷，但不能確定病變范圍的，可行關節(jié)增強造影檢查，從而為治療提供依據(jù)。該研究結(jié)果顯示，MRI診斷膝關節(jié)半月板病變的特異性、準確性和敏感性均較高，且與關節(jié)鏡檢查結(jié)果具有一致性，這說明MRI在診斷膝關節(jié)半月板病變方面具有較好的效果。
3.3 MRI診斷膝關節(jié)病變的應用前景
通過上述結(jié)果證明，MRI在診斷膝關節(jié)病變中具有較高的敏感性、準確性和特異性，同時與關節(jié)鏡的檢查結(jié)果匹配度也較高，為臨床醫(yī)生的病情診斷和治療提供了有價值的數(shù)據(jù)及影像信息，并評估治療結(jié)果，臨床應用地位日益凸顯。隨著醫(yī)學影像技術的不斷發(fā)展，MRI也必將更加完善，從而為膝關節(jié)的疾病早期診斷和治療提供更確切的幫助。
綜上所述，MRI是診斷膝關節(jié)半月板及軟骨病變的最有效影像學檢查方法，通過早期的診斷能提高患者的治療效果，減輕患者的痛苦，降低患者的治療費用，同時在關節(jié)鏡的幫助下，制定合理、科學治療方案，進而促進患者的預后。
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[關鍵詞] 顱內(nèi)動脈瘤；蛛網(wǎng)膜下腔出血；手術治療
[中圖分類號] R651.1+2[文獻標識碼]B [文章編號]1673-7210（2008）01（a）-030-02
腦血管病是當今威脅人類健康最嚴重的疾病之一, 我國蛛網(wǎng)膜下腔出血的年發(fā)病率為5/100 000～20/100 000, 其中動脈瘤所致者占52%。顱內(nèi)動脈瘤是一種高風險的疾病，有很高的致殘率和致死率，臨床主要表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)、劇烈頭痛、意識障礙、伴或不伴神經(jīng)功能障礙等，及時而合理的治療可以改變患者的預后。神經(jīng)外科的先驅(qū)Dandy在1937年已成功地進行了顱內(nèi)動脈瘤夾閉手術，但由于條件限制，大多數(shù)患者仍采用保守治療。直到20世紀60年代，McKissock發(fā)表了系列前瞻隨機研究報告，表明對于某些顱內(nèi)動脈瘤，手術獲益超過動脈瘤的風險，夾閉術才逐漸成為顱內(nèi)動脈瘤的標準治療方法。隨著顯微外科技術、設備、麻醉、影像學的不斷進步，手術風險在不斷地下降，確立了動脈瘤手術夾閉這一金標準的牢固地位。我們2001年3月~2005年10月手術治療顱內(nèi)動脈瘤70例，現(xiàn)報道如下：
1資料與方法
1.1一般資料
顱內(nèi)動脈瘤破裂患者70例，男32 例，女38 例；年齡18～71歲，平均52 歲。均以急性自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血起病。按照Hunt-Hess 分級:Ⅰ級10 例、Ⅱ級33 例、Ⅲ級20例、Ⅳ級7 例。患者術前均行頭顱CT 檢查。其中67 例行數(shù)字減影血管造影，3 例因病情危急，僅做CTA 顯示顱內(nèi)動脈瘤。
1.2手術方法
手術采用翼點或改良翼點入路54例, 經(jīng)縱裂入路10 例, 枕下遠外側(cè)入路4 例, 聯(lián)合入路或分期手術2 例。采用夾閉、包裹等方法處理破裂的動脈瘤。手術中應用3 %罌粟堿棉片覆蓋痙攣血管，術后均常規(guī)應用3H 療法和鈣拮抗劑。
2結(jié)果
70個動脈瘤中，成功夾閉68 個、包裹2 個。術中破裂7 例，均夾閉。GOS 術后評分：恢復良好48 例、中度病殘11例、重度病殘7 例、死亡4 例。主要并發(fā)癥有偏癱、腦神經(jīng)麻痹、顱內(nèi)感染和肺部感染等。
3討論
顱內(nèi)動脈瘤破裂后主要表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血，后交通動脈可壓迫動眼神經(jīng)致其麻痹。10余年來，隨著醫(yī)學影像學的發(fā)展，早期確診率不斷提高。Yasargil MG認為：按其分級標準，0級、Ⅰ級、Ⅱ級的顱內(nèi)動脈瘤患者手術越早越好；Ⅲa和Ⅲb級的早期手術預后好的不多，待病情好轉(zhuǎn)后再進行手術；Ⅳ級和V級的患者不應該早期手術。由于神經(jīng)外科器械、顯微技術的不斷發(fā)展，早期手術治療顱內(nèi)動脈瘤可以防止動脈瘤的破裂和再破裂，對已出血者通過術中清除蛛網(wǎng)膜下腔凝血塊及術后腰池持續(xù)引流血性腦脊液等可以避免腦血管痙攣的發(fā)生和加重，從而降低病死率和致殘率。
動脈瘤術中破裂包括動脈瘤本身因素、手術因素和其他因素。其中動脈瘤本身因素包括：①薄壁動脈瘤術中易破裂，而厚壁者不易破裂。②形態(tài)不規(guī)則的動脈瘤容易破裂，而形態(tài)規(guī)則者不易破裂。③前交通動脈瘤術中破裂率較高，而頸內(nèi)動脈瘤較低。④眼動脈瘤術中因前床突阻擋，瘤頸顯露和夾閉時易破裂出血。⑤術前曾破裂者，術中破裂的機會較未破裂者多。顱內(nèi)動脈瘤常因破裂后而發(fā)生腦內(nèi)血腫、腦血管痙攣、腦缺血、腦水腫和腦積水等一系列病理改變，病死率和致殘率都很高，動脈瘤術中破裂的處理很關鍵。我們的經(jīng)驗是：①首先要保持鎮(zhèn)靜，迅速用兩把吸引器吸清術野，并盡可能吸住破口，不要移動腦壓板，不要盲目分離瘤頸，因動脈瘤破裂出血的危險性往往不是出血量，而是因出血導致術野不清，盲目操作損害腦組織及腦血管。②臨時阻斷載瘤動脈，控制或減少出血，阻斷時間盡可能不要超過10 min。③迅速完成分離動脈瘤，放置動脈瘤夾，切不可盲目用明膠海綿和棉片壓迫，否則出血自顱底涌出，腦組織急性膨出，使手術難以進行。④未成熟動脈瘤術中破裂后，腦組織常迅速膨出，遮蓋術野。此種情況下，對膨出腦組織暫時施壓，阻止其進一步疝出骨窗，同時迅速擴大骨窗，切除部分腦組織，吸除腦池內(nèi)積血后，腦組織多數(shù)可重新回縮而獲得滿意顯露。如果破裂口較大，出血兇猛，無法自行停止，應快速強行切除部分額極組織，顯露顱底池、載瘤動脈及出血點，并予以控制，應常規(guī)去除骨瓣。瘤頸夾閉后，可用少許棉花纖維和生物膠加固，并用罌粟堿沖洗，防止腦血管痙攣。
總之，手術治療顱內(nèi)動脈瘤的前景取決于神經(jīng)外科設備、技術、對疾病認識的進展，以及腦血管病外科專科醫(yī)師的水平。對于以下患者, 應盡量早期手術：各種原因?qū)е嘛B內(nèi)高壓, 已有腦疝形成或腦疝風險者; 顱內(nèi)有較大血腫者; 短期內(nèi)反復2 次及以上出血者; 動脈瘤有子囊，形態(tài)不規(guī)則, 有破裂傾向者; 合并高血壓,血壓控制不理想者，血壓波動較大者。對于Hunt-HessⅣ、Ⅴ級患者也可以考慮積極早期手術治療。
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關鍵詞：冠狀動脈慢性完全閉塞 SPECT/CT 核素心肌灌注顯像 冠狀動脈CT血管成像
Clinical Value of SPECT/CT MPI and CCTA in the Diagnosis of Chronic Artery Total Occlusions
XUE Yan-li LI Li-feng QI Dong-mei
Department of Nuclear Medicine, Jinan People's Hospital;
Abstract：Objective To study the clinical value of SPECT/CT radionuclide myocardial perfusion imaging(MPI) and coronary CT angiography(CCTA) in the diagnosis of chronic total occlusions(CTO). Methods 174 patients with coronary heart disease in our hospital from June 2017 to March 2018 were given coronary angiography(CAG), CCTA and SPECT/CT MPI, and the accuracies of CCTA, CT attenuation correction MPI(CTAC) and no attenuation correction(NOAC) in diagnosing CTO were compared, and the application value of three examination methods in CTO treatment and prognosis was further analyzed. Results Of the 174 patients with coronary heart disease who underwent CAG, 53 patients were diagnosed as CTO, accounting for 30.46%, including 18 cases of LAD lesions(33.96%), 7 cases of LCX lesions(13.21%) and 28 cases of RCA lesions(52.83%). The sensitivities of CCTA, CTAC and NOCA were 92.45%, 77.36% and 79.24% respectively, and the specificities were 95.04%, 96.69% and 93.39% respectively, and the accuracies were 94.25%, 90.80% and 89.08% respectively, and the Kappa values of consistency test were 0.866, 0.773 and 0.738 respectively. There were no significant differences between CCTA and CAG in the evaluation of diseased vessel length and collateral circulation(P>0.05). CTAC showed that SRS, SDS and load TPD were higher than those of NOAC, and SSS and resting TPD were lower than those of NOAC(P<0.05). Conclusion CCTA can clearly show the anatomical features of diseased coronary arteries. And its accuracy of CTO diagnosis is comparable to that of CAG. MPI can quantitatively analyze the perfusion level of CTO patients. CT attenuation correction can further improve the accuracy of examination results, and it has important value in guiding treatment and assessing prognosis.
Keyword：Chronic Artery Total Occlusions; SPECT/CT; Radionuclide Myocardial Perfusion Imaging; Coronary Angiography;
冠狀動脈慢性完全閉塞(chronic total occlusion,CTO)指冠脈完全閉塞且持續(xù)時間≥3個月的病變，在冠心病中占比約20%～30%，其病因復雜未明且治療難度較大，因此只有20%患者接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)，且治療成功率僅約41%～80%，成為心內(nèi)科介入治療重要難題[1-3]。冠狀動脈CT血管成像(coronary computed tomography angiography,CCTA)和核素心肌灌注顯像(myocardiac perfusion imaging,MPI)是目前臨床評估病情和指導治療的重要參考依據(jù)，隨著多排CT廣泛普及和成像質(zhì)量提升，CCTA檢查可更清晰地觀察冠脈解剖結(jié)構(gòu)和閉塞程度，為PCI提供影像學證據(jù)支持；MPI是采用99m Tc-MIBI和SPECT/CT觀察心肌灌注水平的無創(chuàng)檢查方法，與心肌代謝現(xiàn)象結(jié)合可準確判斷心肌存活情況，MPI和CCTA用于冠心病診治各有優(yōu)勢和不足，但均為安全無創(chuàng)的檢查方法，具有廣闊的發(fā)展和應用前景[4-5]。本研究主要研究MPI和CCTA在CTO診斷中的應用價值，為提升CTO診斷和治療水平提供參考依據(jù)。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2017年6月至2018年3月我院冠心病患者174例為研究對象，其中男性96例、女性78例，年齡49～78歲，平均年齡(63.72±10.49)歲。
納入標準：經(jīng)冠狀動脈造影(CAG)確診為CTO；年齡30～80歲；均接受CCTA和MPI檢查且與CAG間隔時間<3個月；患者及家屬知曉本研究并簽署同意書。排除標準：曾接受冠狀動脈旁路移植或PCI治療者；兩只及以上冠脈病變者；伴其它心臟器質(zhì)性病變者；哺乳期或妊娠期患者；近期發(fā)生外傷或自身免疫性疾病者；無法耐受本研究所用檢查者；影像檢查成像質(zhì)量較差或資料不全者。
1.2 研究方法
1.2.1 CAG檢查
所用器材包括數(shù)字減影血管造影機(GE公司)、碘海醇(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，100m L:30g)、2%利多卡因(國藥集團新疆制藥有限公司)和QCA分析軟件(荷蘭Pie Medical Imaging公司)，常規(guī)消毒和局麻后采用5F～6F導管經(jīng)右側(cè)橈動脈以4m L/s注射碘海醇20～30m L行冠脈造影，延遲20～25s后，在多個下觀察冠脈病變情況并將影像資料導入QCA軟件，由兩名資深心血管介入醫(yī)師共同對左主干(LM)、左前降支(LAD)、左回旋(LCX)和右冠狀動脈(RCA)閉塞情況進行診斷和評估。
1.2.2 CCTA檢查
采用雙筒高壓注射器經(jīng)肘靜脈緩慢注射碘海醇70～90m L，速度4.5～5.0m L/s，完成后以相同速度注入生理鹽水20～30m L，然后采用Siemens雙源CT掃描整個心動周期，掃描范圍自氣管分叉至膈肌水平，參數(shù)設置為電壓120～135k V，電流350～450m A，層厚0.5mm，囑患者深呼吸后屏氣，采集7個左右心動周期數(shù)據(jù)，導入Vitrea Workstation圖像處理軟件進行容積重建(VR)、曲面重建(CPR)及多平面重建(MPR)等三維重建，由影像科醫(yī)師在不知CAG診斷結(jié)果的情況下對冠脈閉塞情況進行評估。
1.2.3 MPI檢查
經(jīng)肘靜脈注射99mTc-MIBI(北京原子高科公司)20m Ci,30min后給予脂餐輔助膽囊排空，1.5～2h后在與CCTA相同下采用SPECT/CT融合機(GE公司)同時進行胸部CT掃描和心肌灌注掃描，獲取3D定位和MPI影像，掃描參數(shù)為球管電壓120k V，電流150m A，層厚3mm，螺距0.2，旋轉(zhuǎn)周期0.75s。24～72h后進行負荷狀態(tài)心肌灌注顯像，檢查前24h停止服用β受體和鈣離子阻滯劑，指導患者進行癥狀限制性踏車試驗，在運動高峰期靜脈注射相同劑量99mTc-MIBI并繼續(xù)運動1min,15～30min服用脂餐，1～1.5h后進行門控斷層顯像，將兩次掃描數(shù)據(jù)均導入工作站進行重建，獲取各軸位方向靜息和負荷狀態(tài)MPI對比圖像，同時利用CT進行校正，并對校正前(NOAC)和校正后(CTAC)運動試驗灌注總評分(SSS)、靜息灌注總評分(SRS)運動-靜息總評分差(SDS)和總灌注缺損評分(TPD)進行定量分析，其中SSS<4分為正常；SDS≥4分為可逆性灌注缺損；SDS<4分且SRS>1分為不可逆灌注缺損。
1.3 統(tǒng)計學方法
數(shù)據(jù)分析采用spss 19.0軟件，計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗進行組間對比；符合正態(tài)分布的計量資料使用表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；診斷價值分析采用一致性Kappa檢驗，以P<0.05為有顯著性差異。
2 結(jié)果
2.1 MPI和CCTA對CTO檢查結(jié)果分析
174例冠心病患者進行CAG檢查確診為CTO者53例，占比30.46%，其中LAD病變18例(33.96%)、LCX病變7例(13.21%)、RCA病變28例(52.83%)。CCTA、CTAC和NOCA診斷靈敏度分別為92.45%、77.36%和79.24%，特異度分別為95.04%、96.69%和93.39%，準確度分別為94.25%、90.80%和89.08%，一致性檢驗Kappa值分別為0.866、0.773和0.738，見表1。
表1 MPI和CCTA對CTO檢查結(jié)果分析(例）
2.2 CCTA檢查對CTO病變嚴重程度評估效果分析
CCTA對病變血管長度和側(cè)支循環(huán)評估結(jié)果與CAG無明顯差異(P>0.05)，見表2。
表2 CCTA檢查對CTO病變嚴重程度評估效果分析
2.3 MPI圖像心肌灌注評分比較
CTAC顯示SRS、SDS及負荷TPD高于NOAC,SSS和靜息TPD低于NOAC，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。
表3 MPI圖像心肌灌注評分比較
3 討論
心血管系統(tǒng)疾病是現(xiàn)階段威脅人類生命健康的主要因素，CTO是其中常見類型，發(fā)病率和死亡率近年來均明顯升高，其發(fā)病機制為冠脈粥樣硬化性栓塞逐漸纖維化、鈣化，直至完全閉塞導致供血區(qū)域心肌缺血壞死，引起心絞痛等心血管事件發(fā)生，嚴重損害患者生活質(zhì)量，其病程進展緩慢但治療成功率偏低，早期診斷和準確評估可為PCI提供有效參考信息，從而提升治療效果并改善患者預后[6-7]。
CAG是目前CTO診斷“金標準”，可準確顯示閉塞冠脈位置、數(shù)量及形態(tài)等解剖學信息，為CTO診斷和治療提供準確參考信息[8]。CCTA檢查同CAG一樣可直觀判斷閉塞血管部位，并對血管鈣化、迂曲和分支等導致PCI難度增加的形態(tài)學特征進行評估，近年來隨著CT檢查技術和設備不斷發(fā)展，CCTA用于CTO診斷、指導介入治療及術后隨訪的臨床價值逐漸獲得認可[9]。本研究以CAG診斷結(jié)果為“金標準”分析CCTA診斷準確性顯示，其敏度為92.45%，特異度為95.04%，準確度為94.25%，一致性檢驗Kappa值達0.866，表明CCTA診斷CTO準確性值得肯定，且相對更加安全無創(chuàng)和方便易行，因此在疾病診斷方面，CCTA將極有可能取代CAG成為“金標準”。冠脈閉塞長度是影響PCI成功率的重要因素，也是術前可以采用影像檢查進行定量分析的指標。本研究比較CCTA和CAG對閉塞段長度測量結(jié)果，差異無統(tǒng)計學意義，且兩種檢查方法對側(cè)支循環(huán)評估結(jié)果也無明顯差異，表明CCTA評估CTO病情準確性與CAG相近。有報道顯示，相較于CAG指導PCI，在CCTA指導下進行PCI治療患者預后情況明顯改善[10]。
CCTA診斷CTO不足之處為無法判斷心肌血流灌注和代謝情況，雖然能準確顯示有無側(cè)支循環(huán)，但不同患者缺血程度仍存在明顯差異，從而可能造成治療效果和患者預后差別較大，因此準確評估心肌缺血范圍、心肌活性及心功能水平等病理生理信息對預測手術風險及術后收益具有重要意義，MPI是臨床公認的心血管疾病無創(chuàng)檢查方法，對疾病診斷、病情評估、治療選擇和預后判斷均具有重要作用，但SPETCT臨床應用時常因乳房、胸肌及膈肌等組織結(jié)構(gòu)造成室壁局灶性衰減偽影，因此準確的衰減校正可明顯提升SPETCT檢查結(jié)果參考價值[11-13]。SPETCT/CT將功能顯像和解剖顯現(xiàn)有效結(jié)合，不但增加了CT圖像信息，同時也可利用CT進行衰減校正，減少偽影形成并提高診斷準確性，但如何準確進行CT衰減校正目前仍需要不斷研究完善[14]。本研究采用運動/靜息SPETCT/CT診斷CTO，結(jié)果顯示，CTAC和NOCA診靈敏度分別為77.36%和79.25%，特異度分別為96.69%和93.39%，準確度分別為90.80%和89.08%，一致性Kappa值分別為0.773和0.738，可見CTAC和NOCA診斷CTO靈敏度較CCTA明顯偏低，提示MPI對CTO診斷能力現(xiàn)階段尚不及CCTA，而CTAC較NOCA則可明顯減少假陽性，提高診斷準確率。此外，本研究比較分析患者灌注水平顯示，CTAC所得SRS、SDS及負荷TPD明顯高于NOAC,SSS和靜息TPD明顯低于NOAC，提示衰減校正后，表明經(jīng)CT校正后，可一定程度降低患者灌注缺損嚴重程度評分，避免部分患者因為評估風險較高放棄PCI而采取保守治療，可見對CTO患者灌注水平進行準確定量分析對治療方案選擇和預后評估具有重要意義。
綜上所述，CCTA可清晰顯示病變冠脈解剖學特征，用于CTO診斷準確性與CAG相當，MPI則可對CTO患者灌注水平進行定量分析，經(jīng)CT衰減校正可進一步提高檢查結(jié)果準確性，對指導治療和評估預后具有重要價值。
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關鍵詞： 生長抑素受體; 胃腸道; 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤; 肽受體放射性核素治療; 靶向治療;
Abstract： The somatostatin receptor(SSTR) is a targetable receptor frequently expressed in the gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors(GEP-NETs).Therefore,SSTR becomes a promising target for tumor-targeted therapies and radiography by radionuclide peptide receptor.With the fast development of somatostatin analogue and radionuclide,SSTRbased somatostatin receptor imaging and peptide receptor radionuclide therapy has become a new hot topic in diagnosing and treating GEP-NETs.
Keyword： somatostatin receptor; gastroenteropancreatic; neuroendocrine tumors; peptide receptor radionuclide therapy; targeted Therapy;
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumors,NETs)是一組起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性腫瘤，具有神經(jīng)細胞樣的結(jié)構(gòu)和內(nèi)分泌細胞樣生物活性的雙重特點，生長緩慢，存在惡變潛能[1]。胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是最常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，近30年，胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率逐年攀升[2]。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床表現(xiàn)多為非典型性，研究[3]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的診斷延遲期在52個月左右。生長抑素受體(somatostatin receptor,SSTR)在80%分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中都有表達。基于生長抑素受體的特異性，通過診斷放射性核素或治療放射性核素標記生長抑素類似物，可以精準識別或治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。隨著生長抑素類似物和放射性核素的不斷開發(fā)，核素成像和治療成為目前胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤領域的新熱點。
1、 核醫(yī)學成像
MRI、CT和內(nèi)鏡等傳統(tǒng)的影像學技術是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷基礎，主要基于腫瘤的解剖結(jié)構(gòu)或形態(tài)學特點。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療常基于腫瘤級別和組織學來源，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤易隱匿性轉(zhuǎn)移，CT、MRI在識別微小轉(zhuǎn)移病灶及腫瘤原發(fā)病灶上效能較低，內(nèi)鏡只局限于局部檢查，對區(qū)域情況無法判斷。核素成像是功能學和形態(tài)學技術的結(jié)合，能更好地識別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和指導治療，常見的核素成像包括生長抑素受體成像和腫瘤代謝成像。生長抑素受體在約90%的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表達，其中生長抑素受體2(SSTR2)是SSTR最普遍的亞型。基于生長抑素受體成像的原理是通過螯合劑的介導，放射性核素(如68Ga或177lu)和人工合成的生長抑素類似物相結(jié)合，形成穩(wěn)定的復合物，該復合物與SSTR結(jié)合，使腫瘤細胞在單光子發(fā)射計算機斷層掃描或正電子發(fā)射計算機斷層掃描中顯像。18F-FDG是一種放射性核素標記的葡萄糖類似物，可以反映體內(nèi)葡萄糖代謝情況，因腫瘤通常高代謝葡萄糖，故大多數(shù)腫瘤對18F-FDG存在高攝取，可以在顯像時表現(xiàn)為放射性濃聚、成像，這是基于腫瘤代謝成像的原理。高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤高代謝葡萄糖，可以在18F-FDG PET中顯影、成像。
2、 胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的核醫(yī)學診斷
2.1 、核醫(yī)學的診斷價值
核醫(yī)學在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷中具有良好的特異性和靈敏度[4]。一項納入22項研究的meta分析[5]結(jié)果提示，對于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的初始診斷，PET/CT的敏感性為91%(95%CI:85%～94%)，特異性為94%(95%CI:86%～98%)，遠高于傳統(tǒng)斷層掃描(敏感度63.8%)，并且能夠發(fā)現(xiàn)更多的轉(zhuǎn)移病灶(97.4%vs81.8%)。SSTR PET的另一個突出優(yōu)點在于能夠識別未知的原發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，對于存在明確轉(zhuǎn)移的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，SSTR PET能夠發(fā)現(xiàn)38%～59%確診的原發(fā)未知腫瘤，誤診率僅為7%[6]。68Ga-DOTA-SSTR(如68Ga-DOTA-TOC,68Ga-DOTA-TATE)和177Lu-DOTA-TATE是應用于診斷、分期及評估肽受體放射性核素治療效果及復發(fā)診斷、治療的常用顯影劑。其中，68Ga-DOTA-SSTR PET在明確胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床分期、術前準確分級、腫瘤復發(fā)的監(jiān)測、療效預測等方面具有巨大優(yōu)勢，是目前胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷、定位和分期的金標準[7]。基于上述特點，我國2016年胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識[8]、2016年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(European Neuroendocrine Tumor Society,ENETS)共識[9]等推薦適用于生長抑素受體成像的情況如下:⑴胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的術前準確分級;⑵識別存在轉(zhuǎn)移病灶的原發(fā)病灶;⑶血清生物標志物升高而原發(fā)腫瘤不能在常規(guī)影像上識別;⑷無法進行活檢的病變中證實存在SSTRs;⑸識別可能受益于肽受體放療的患者。
分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中通常不表達或低表達SSTR受體，因此在這類腫瘤中，68Ga-DOTA-SSTR PET顯像效果不佳。這些腫瘤細胞通常具有更高的葡萄糖代謝率，故18FDG-PET在低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中更適合，并且其對轉(zhuǎn)移病灶的敏感性可達100%[10]。Nilica等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在組織學確診的患者中，18F-FDG PET顯像結(jié)果呈陽性的患者通常具有顯著的早期(6個月)進展風險和較高的死亡風險。因此18F-FDG PET可作為胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤侵襲性的判斷方式，不僅可用于分期，更可用于腫瘤預后評估。68Ga-DOTA-SSTR PET在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷中具有高敏感性，而18F-FDG PET可提供一些預后相關信息，兩者的聯(lián)合運用是目前敏感性最高的監(jiān)測方式，能夠確認腫瘤的分化程度與侵襲性，提高診斷效率和降低時間成本，同時也把輻射暴露保持在合理可實現(xiàn)的低水平[12]。
PET-MRI在GEP-NETs的核醫(yī)學診治中的運用少于PET-CT。總體而言，PET-MR的成像質(zhì)量和PET-CT相當，但具有更好的軟組織顯像效果，故PET-CT中無法診斷的軟組織病變可以在PET-MRI中被發(fā)現(xiàn)，PET-MRI特別適用于慢性腎功能不全或傳統(tǒng)靜脈注射對比劑過敏的患者。此外，彌散加權(quán)成像還有助于區(qū)分肝臟惡性和良性病變。PET-MRI在檢測肝臟轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于PET-CT，對臨床分期價值較高[13]。但PET-MRI識別肺部、腹膜、骨轉(zhuǎn)移病灶的敏感性和特異性尚不明確，PET-CT在這些診斷中具有優(yōu)勢。
總體而言，核素成像相較于傳統(tǒng)影像學，具有更高的診斷價值，能檢出更多的微小或轉(zhuǎn)移病灶，不僅利于腫瘤的精準分級，同時可以提供預后及療效相關信息。
2.2、 核醫(yī)學的診斷進展
基于68Ga和177Lu核素成像價值已經(jīng)得到臨床認可，相較于傳統(tǒng)影像學，在診斷受體陽性的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤上具有更高的靈敏度和特異性，且可以明確原發(fā)病灶、評估治療效果。近些年，一些具有更長半衰期以及更好成像效果的放射性核素被逐步納入臨床研究，具有極大的發(fā)展空間。64Cu相較于傳統(tǒng)的放射性核素，具有更長的半衰期和更出色的圖像分辨率，診斷受體陽性的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤敏感性更高。且64Cu的半衰期長、安全性良好，可以集中生產(chǎn)，具有更好的物流效益[14]，同時64Cu可以預測無進展生存期，在指導臨床治療方面價值更高。除64Cu外，對SSTR2受體親和力最高的55Co-DOTATOC可以識別更多隱匿病灶，18F-OC對肝轉(zhuǎn)移的監(jiān)測靈敏度更高，這些核素發(fā)展進一步提高了胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷靈敏度，提高核素顯像的臨床價值[14]。除了核素的進展外，受體拮抗劑也是胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤核醫(yī)學診斷的發(fā)展熱點。LM3、JR10和JR11是二代的SSTR受體拮抗劑，運用前景廣闊，具有更好的敏感性和圖像對比度，更高的腫瘤攝取和停留時間、更好的肝轉(zhuǎn)移檢測能力[15]。
3 、胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的核醫(yī)學治療
手術是治愈胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的唯一方式，對于無法手術的晚期患者，全身聯(lián)合化療是一線治療方案。靶向治療是診治胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的新方向，靶向療法可分為非放射性標記的生長抑素類似物(somatostatin analog,SSA)和肽受體放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)。迄今為止，SSA在臨床中使用已超過20年，SSA可以有效緩解激素分泌過度的臨床癥狀和抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生長，但在實現(xiàn)腫瘤生物學及影像學緩解方面效果十分有限。PPRT是標記放射性核素的SSA，是一種分子靶向療法。PRRT通過放射性核素引起腫瘤細胞DNA鏈斷裂，具有明確的抗腫瘤效果，可延長SSA治療效果不佳患者的整體生存時間(overall survival,OS)和無進展生存期(progression free survival,PFS)，臨床效果優(yōu)于SSA[16]。
3.1、 核醫(yī)學的臨床運用
生長抑素類似物治療主要適用于存在類癌綜合征且腫瘤不可切除的患者的初始治療，而PRRT療法適用于SSTR陽性、G1/2級晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，治療時機可以是在SSA或依維莫司治療進展后，即PRRT療法適用于晚期、多線治療失敗后的SSTR陽性患者[17]。證據(jù)等級最高的一項多中心全球性Ⅲ期NETTER-1試驗研究[18]結(jié)果表明，在分化良好、存在轉(zhuǎn)移的中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，PRRT導致進展或死亡的風險比對照組(長效奧曲肽類似物)風險低79%，并且在觀察終點(35個月)時，PRRT組未達到中位PFS，對照組中位PFS為8.4個月，提示177Lu-DOTA-TATE在轉(zhuǎn)移性、進展期中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床獲益優(yōu)于長效生長抑素類似物。基于該項研究，美國FDA批準177Lu-DOTA-TATE用于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療，推薦劑量為每8周1次的7.4GBq，共4個周期。
目前，PRRT已經(jīng)發(fā)展至第三代。一代的111ln血液系統(tǒng)毒性強、抗腫瘤效果較弱，現(xiàn)在已很少應用。二代的90Y-DOTA-TOC和三代的177Lu-DOTA-TATE是目前最常用的PPRT治療物。大量回顧性研究證實，177Lu-DOTA-TATE的臨床療效優(yōu)于90Y-DOTA-TOC,90Y-DOTA-TOC治療胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中位PFS時間為14.3～16.7個月，中位OS為26.9～36.7個月，而177Lu-DOTA-TATE的中位PFS(26～34個月)和OS(44～55個月)相對更長，且G3/4級不良反應發(fā)生率更低，是目前首選的PRRT治療方式[17]。
PRRT具有腎毒性和血液系統(tǒng)毒性。血液系統(tǒng)毒性主要和骨髓對放射性物質(zhì)的吸收相關，其中亞急性血液系統(tǒng)毒性發(fā)生率約3%，通常在治療后5～6周達到最低值，多數(shù)患者在治療完成后可迅速恢復。慢性的血液學毒性是制約PPRT使用的主要因素，諸如骨髓增生異常綜合征、急白血病等嚴重血液系統(tǒng)毒性事件的發(fā)生率約為2.5%。烷基化化療、高齡、骨轉(zhuǎn)移是血液系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生的相關危險因素。腎臟毒性是PPRT療法另一個嚴重副作用，177Lu標記的肽類主要從腎小球濾過，在近端小管濃縮和重吸收，造成小管內(nèi)皮細胞明顯的輻射損傷。正電荷氨基酸作為重吸收的競爭抑制劑，治療前輸注可減少放射性物質(zhì)的重吸收，但仍有2%的患者發(fā)生3級或4級遠期腎毒性。基線腎功能受損以及腎積水患者發(fā)生嚴重終末期腎損害的概率更高。因此，目前ENETS指南認為對于內(nèi)生肌酐清除率<40 m L/min、腎功能異常以及骨髓造血功能異常患者禁用PRRT[17]。
3.2、 PRRT的治療進展
雖然國內(nèi)外共識[8,9,17]普遍推薦PRRT適用于多線治療失敗后的治療，但最新研究[19]表明，PRRT作為一線療法治療進展期胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤同樣存在顯著臨床獲益，中位PFS可達到48個月。而指南推薦的SSA治療進展期胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的中位PFS僅為14.3個月，且PRRT療法3/4級不良反應發(fā)生率(20%)低于SSA療法，提示PRRT可作為進展期胃腸道NET的一線治療[20]。高級別胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表面SSTR受體表達水平通常較低，因此既往認為PRRT在G3級NET的治療獲益有限。但最新研究表明，PRRT可以是某些G3級NET患者的一線治療選擇，在該研究中，PRRT在KI-67指數(shù)≤55%的G3級腫瘤的獲益明顯高于KI-67指數(shù)>55%，具有顯著延長中位PFS(11個月vs4個月)和OS(22個月vs 14個月)的作用[19]，而基于鉑類的化療治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床緩解率僅為15%[21]，中位PFS僅為4個月，中位OS為14個月，臨床獲益低于PRRT，提示PRRT可作為部分G3級、特別是KI-67指數(shù)≤55%胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一線治療選擇。
PRRT藥物突破目前主要集中在2個方面:新的放射性同位素和新的靶向劑。傳統(tǒng)的放射性同位素177Lu和90Y主要通過β射線產(chǎn)生抗腫瘤效果。β射線主要優(yōu)點是作用直徑長，但粒子能量較低。225Ac、213Bi和212Pb能夠放射出α射線，α射線具有更高的粒子能量，因其自身作用距離較短，故常在細胞核內(nèi)聚集且具有更高的粒子能量[22]。體外實驗[23]表明，與β射線相比，a射線引起腫瘤沉積的放射性劑量明顯較高，如212Pb比177Lu高60～140倍，225Ac的劑量高190～620倍。最新的前瞻性研究[23]揭示，相較于基于177Lu的PRRT,225Ac-DOTA-TAT在胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中具有更高的客觀緩解率，并且在初始治療8個月的中位隨訪時間內(nèi)沒有發(fā)生任何死亡或進展等事件，G3/4級毒性極小，提示基于α射線的PRRT療法的臨床效果確切，存在潛在治療優(yōu)勢，且安全性良好。另一個PPRT藥物突破點在于新的靶向劑。SSTR 2受體主要分布于G1/2級胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤腫瘤細胞表面，但在KI-67指數(shù)>55%的高級別腫瘤中，SSTR 2受體表達較少，而CXCR4受體表達豐富[24]。Pentixafor是一種CXCR4拮抗劑，可與DOTA螯合劑復合。68Ga-Pentixifor和177Lu-Pentixifor不僅具有較好的靈敏度和顯像能力，且基于Pentixifor的PRRT對高級別胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)PRRT。除了TOC和TATE等針對G-蛋白偶聯(lián)受體的多肽激動劑外，如JR-11其他配體目前處于臨床前實驗階段，其對胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤良好的結(jié)合力已經(jīng)得到證實[25]。
PRRT的聯(lián)合療法也在臨床中進行:序貫90Y-DOTA-TOC和177Lu-DOTA-TATE療法可提高胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的緩解率，比單獨運用90Y-DOTA-TOC的生存時間延長1.9年，且兩種方案的毒性發(fā)生率無差異[26]。117LU-DOTA-TATE聯(lián)合166Ho進行放射栓塞的治療方法在伴有巨大肝轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤存在更高的臨床應答率，并能顯著改善肝功能[27]。雌激素、化療藥物(吉西他濱、5-氟尿嘧啶等)、表觀遺傳藥物、外照射、輻射增敏劑等在動物、細胞學以及前期臨床實驗中已被證實能夠上調(diào)SSTR2的表達，增加177Lu-octreotate的攝取，提高PRRT治療效果[26]。對于存在復發(fā)風險的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，術前采用新輔助PRRT可以縮小腫瘤的體積、延長治愈性切除術后患者的無進展生存期[28]。通過PRRT螯合化療藥物來提高PRRT的治療效果的方法近幾年也在快速發(fā)展。相較于傳統(tǒng)的單藥PRRT療法，這些聯(lián)合治療提高了PRRT的臨床療效，且安全性良好。PRRT的藥物突破和聯(lián)合療法的選擇，提高了PRRT的臨床效果和治療范圍，不僅為PRRT的發(fā)展提供方向，同時也提高了PRRT在臨床中的治療地位。
4 、小結(jié)
通過放射性核素標記的生長抑素受體(SSR)類似物對胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進行核醫(yī)學成像，具有優(yōu)越的成像靈敏度和特異性，并且具有預后判斷價值，是目前胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷、定位和分期的金標準。PRRT療法在作為治療晚期胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床價值已經(jīng)得到共識，同時其作為一線療法同樣具有巨大發(fā)展?jié)撃堋Ｂ?lián)合療法和新型藥物突破拓寬了PRRT的適應證，使更多患者獲得臨床獲益。核素及其配體的研究進展提高了核醫(yī)學在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治價值，但仍有一些問題未解決，如隨訪評估的最佳時間點、PRRT治療的最優(yōu)化給藥方案、預防治療后期嚴重并發(fā)癥等，需要后期的研究來完善。
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回顧總結(jié)近幾年國內(nèi)外關于胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs）在診斷治療方面研究進展。GISTs的確診需要依靠病理診斷及免疫組織化學，手術是GISTs主要的治療方法，甲磺酸伊馬替尼給GISTs的治療帶來了突破性的進展。
【關鍵詞】 胃腸道間質(zhì)瘤 診斷 治療
近年隨著組織病理學、免疫組織化學、電鏡、分子生物學技術的發(fā)展和應用，人們證實了過去臨床和病理診斷的胃腸道平滑肌腫瘤及神經(jīng)鞘瘤并不都是平滑肌腫瘤，而大多數(shù)都屬于一種非定向分化的間質(zhì)腫瘤，稱之為胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs）[1]。GISTs目前被定義為是在胃腸道、網(wǎng)膜以及腸系膜上的大多數(shù)過度表達CD117和CD34的梭形、上皮樣或混合性間葉源性腫瘤[2]。
1 臨床特征
GISTs的發(fā)病率不高，約為1/10萬~2/10萬[3]。但是GISTs卻是最常見的胃腸道間葉源性腫瘤。 GISTs多見于中年及老年人，40歲以前少見，發(fā)病的中位年齡為50歲~65歲。據(jù)統(tǒng)計約60%~70%發(fā)生在胃，20%~30%發(fā)生在小腸，不足10%發(fā)生在食管、結(jié)腸及直腸，男女性無差異，GISTs偶爾也發(fā)生于網(wǎng)膜和腸系膜[3~5]。GISTs的癥狀主要與腫瘤的大小、部位、腫瘤與胃腸壁的關系及腫瘤的良惡性有關。腫瘤較小者（＜2cm）常無癥狀，往往在癌癥普查和其他手術時無意中發(fā)現(xiàn)。若較大者，則可引起各種癥狀[4，5]。最常見的臨床癥狀為腹部不適、腹部腫塊及便血[6]。其次還有一些癥狀如貧血、體重下降等。
2 病理學特征
胃腸道內(nèi)GISTs通常是胃腸壁肌層內(nèi)的腫塊，可向腔內(nèi)或漿膜面生長。部分病例則完全表現(xiàn)為腸系膜或大網(wǎng)膜腫塊。腫物多呈圓形或橢圓形，有的包膜完整，有的無明顯包膜。切面部分灰白，實性，質(zhì)韌;部分細膩，呈魚肉狀。光鏡下不同的細胞形態(tài)可按一定的比例組成腫瘤實體，可分為梭形細胞型、上皮樣細胞型、梭形和上皮樣細胞混合型。瘤細胞排列結(jié)構(gòu)多樣，梭形細胞往往呈編織狀、柵欄狀或旋渦狀排列，上皮樣細胞則多以彌漫片狀、巢索狀排列為主。腫瘤間質(zhì)常出現(xiàn)黏液樣基質(zhì)及玻璃樣變性，甚至可出現(xiàn)鈣化，部分腫瘤組織可伴有或多或少的炎癥細胞浸潤。在高度危險性GISTs中出血及壞死常見，部分可出現(xiàn)囊性變[4]。
3 免疫組化特點
大量研究表明，GISTs的免疫表型不同于典型的平滑肌腫瘤及神經(jīng)鞘瘤，因此GISTs的免疫組化分析也成為區(qū)別其他間葉源性腫瘤的主要方法。大多數(shù)研究報道CD117在GISTs中的陽性表達率在80%~100%[7~9]。但平滑肌細胞、血管平滑肌細胞和神經(jīng)纖維不表達CD117。大部分GISTs表達CD34，其陽性率大多在60%~80%[7，8]，但是在平滑肌腫瘤中也有10%~15%表達，因此特異性不如CD117。此外，文獻報道20%~40%GISTs表達α?鄄SMA，Desmin在GISTs中幾乎無表達，而在胃腸道固有黏膜及血管平滑肌中均表達Desmin，GISTs部分表達S?鄄100（5%），在雪旺細胞瘤中呈彌漫性表達[7，8]。通過對CD117、CD34、Nestin、PKC、SMA、Desmin、S?鄄100等免疫組化分析，可以有助于把GISTs與胃腸道平滑肌腫瘤、雪旺細胞瘤及其他GI或CD117（+）的其他腫瘤相鑒別。
4 腫瘤的生物學行為及腫瘤分級
臨床判斷GISTs的良惡性十分困難。對于這方面的文獻各家報道不一，評價的標準也不一致。Lewin等[9]指出影響GISTs的生物學行為的因素包括：有無鄰近器官的侵犯及遠處轉(zhuǎn)移，有無黏膜的侵犯，核分裂數(shù)，瘤體的大小，腫瘤細胞密集程度，細胞分裂數(shù)，有無出血壞死等。其中，腫瘤的大小和核分裂象被認為是判斷GISTs生物學行為最有價值的指標。Emory等[10]提出將GISTs分為良性（無惡性指標），潛在惡性（僅具備一項惡性指標），惡性（具備一項惡性或兩項以上潛在惡性指標），具體如下：惡性指標有: ①腫瘤具有浸潤性；② 腫瘤出現(xiàn)遠近臟器的轉(zhuǎn)移。潛在惡性指標有: ①胃間質(zhì)瘤直徑>5cm ，腸間質(zhì)瘤直徑>4cm；②胃間質(zhì)瘤核分裂象>5個/ 50HPF ，腸間質(zhì)瘤核分裂象≥1個/50HPF；③腫瘤出現(xiàn)壞死；④腫瘤細胞有明顯異型性；⑤腫瘤細胞生長活躍，排列密集。當腫瘤具備一項惡性指標或兩項及以上潛在惡性指標時， 則為惡性GISTs；僅有一項潛在惡性指標時，則為交界性GISTs ，否則為良性GIST。但是有報道指出即使是良性的腫瘤，在10年或20年后也出現(xiàn)了惡性轉(zhuǎn)化。因此有人認為應該廢除良惡性標準。在2001年4月NIH舉辦的GISTs研討會上大多數(shù)學者認為，至少現(xiàn)在來說，用良惡性標準來評價GISTs的生物學行為的確是不明智的，并提出了他們認為更合理更詳細的GISTs的分級標準[2]。
5 診 斷
診斷GISTs的方法主要借助于器械檢查和病理診斷。螺旋CT掃描是GISTs最有意義的檢查方法之一，不僅定位快速、準確，而且密度分辨率高，可以三維重建及CAT檢查，能清楚顯示瘤體及其與鄰近結(jié)構(gòu)的關系，為手術方案的制定提供必要的影像信息[11]，尤其對向胃腸道外生長或同時向腔內(nèi)外生長的GISTs 更有意義，因為此時消化道造影及內(nèi)鏡檢查均不能或不能完整顯示腫瘤。有報道MRI對肝轉(zhuǎn)移灶的診斷優(yōu)于CT檢查，但是對于腸系膜的腫瘤，CT檢查敏感性更好[12]。
對于不同部位的腫瘤，應考慮采用不同的輔助檢查，如纖維內(nèi)鏡、超聲、超聲內(nèi)鏡、消化道鋇餐、腸系膜動脈造影等均可選擇。對于腸道腫瘤，內(nèi)鏡檢查是主要的手段，可見向腔內(nèi)生長的腫瘤大小及腫瘤表面是否有潰瘍、出血等。超聲內(nèi)鏡可以清晰地顯示消化道壁的結(jié)構(gòu)層次及壁外的結(jié)構(gòu)，根據(jù)這些層次結(jié)構(gòu)的改變來診斷消化道黏膜下的腫瘤具有很高的敏感性和可靠性，同時對判斷腫瘤的生物學行為也有很好的參考價值。目前，在國內(nèi)小腸鏡得到了一定程度的應用，也顯示出了其獨特的診療價值，但是價格昂貴，還未普及。而B超對腹腔、盆腔內(nèi)腫塊仍有較高的診斷價值。消化道鋇餐可以間接反映腫瘤的占位，特別是對于食管、胃腫瘤比較適用。此外，對于小腸及其腸系膜腫瘤的診斷，可以采用選擇性腸系膜動脈造影，這不僅能顯示腫塊與腸系膜的關系，還可以顯示腫瘤向腸腔內(nèi)有少量滲血，并以此明確診斷及定位[13]。輔助檢查的表現(xiàn)不能將GISTs與平滑肌源性腫瘤和神經(jīng)源性腫瘤鑒別，但是可以明確有無腫瘤、腫瘤的部位、大小、與周圍組織的關系以及有無轉(zhuǎn)移等，確診還有賴于病理學及免疫組化檢查。因此，可以在術前對腫瘤進行細針穿刺活檢，但由于GISTs位于胃腸道黏膜下的肌壁間、漿膜下或腸系膜、網(wǎng)膜內(nèi)，內(nèi)鏡下取活檢受到了限制，可以在超聲、或超聲內(nèi)鏡引導下穿刺取活檢，從而提高腫瘤的活檢率[14]。Kinoshita等[15]對10例上消化道黏膜下腫瘤進行內(nèi)鏡下超聲引導下細針穿刺活檢，標本經(jīng)HE染色、免疫組化等分析，結(jié)果9例經(jīng)免疫組化檢查診斷為GISTs，1例為雪旺瘤。但是有學者認為，對于腹腔內(nèi)穿刺活檢的方法可能造成腫瘤的腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移，不主張采用，僅用于明確不能切除的腫瘤或通過明確病理診斷來改變患者的治療方案[16]。對于病理診斷，一般通過HE染色作組織學檢查及免疫組化（CD117、CD34、S?鄄100、Desmin及SMA等）就可以診斷GISTs，但也有少數(shù)較難確診的病例，可借助電子顯微鏡加以鑒別[2，14]。
6 治 療
國內(nèi)外學者研究發(fā)現(xiàn)，GISTs的首次治療非常重要，如果采取合理的首次治療，療效將會明顯的提高。 但是，在伊馬替尼用于GISTs治療前，GISTs治療方案的選擇一直受到限制，主要是以手術為主。手術方式根據(jù)不同部位不同腫瘤分級等因素來定。腫瘤的完整切除是影響患者生存時間一個很重要的因素，完全切除術患者的生存時間明顯高于不完全切除術患者的生存時間[6]。Dematteo等[17]對200例GISTs分析指出，86%的患者可以完整切除腫瘤，3%的局部復發(fā)患者也可以采用外科手術完整切除，一般切除腫瘤邊緣外2cm~3cm即可，原發(fā)腫瘤完整切除的患者中位生存時間為66個月，而腫瘤不完全切除的患者中位生存時間只有22個月。腫瘤的完整切除取決于很多因素，比如腫瘤大小、有無遠處轉(zhuǎn)移或腹腔內(nèi)種植、是否浸潤周圍組織及器官等。Shee?鄄Chan Lin等[6]報道，腫瘤的大小與可切除性有顯著的相關性，＜5cm的腫瘤都可完整切除。因此對于因各種原因不能首次完全切除的腫瘤來說，術前可采用輔助治療措施（如伊馬替尼），瘤體縮小或腫瘤得到控制后再行手術切除，從而提高腫瘤的完整切除率。
研究表明，術前或術中腫瘤的破裂是不良預后的因素之一。GISTs只有一層極薄的包膜，有的甚至無包膜[4]，手術時極易破潰，因此切不可過度牽拉或擠壓瘤體，以免造成腫瘤的破裂或腹腔內(nèi)種植。GISTs的淋巴轉(zhuǎn)移較少見，因此一般不必行廣泛的淋巴結(jié)清掃或擴大根治術。術中常規(guī)做快速冰凍切片病理檢查是必要的，雖然不能作為GIST確診的依據(jù)，但可以明確組織來源，對判斷GIST及其生物學行為是有幫助的。長期隨訪表明，雖然超過50%的GISTs可以完整切除腫瘤，腹腔內(nèi)局部復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移率仍很高[17]。有報道首次完整切除腫瘤的患者，在結(jié)束長為18個月的中位隨訪時間后，有90%的患者出現(xiàn)腹腔內(nèi)、局部或轉(zhuǎn)移復發(fā)，大多在術后2年內(nèi)出現(xiàn)[18]。Shee?鄄Chan Lin等[6]報道有39%的患者術后出現(xiàn)局部復發(fā)轉(zhuǎn)移。對于GISTs的生存率報道各家意見不一，所有病例經(jīng)手術切除腫瘤后5年生存率為32%~63%。Dematteo等[17]報道GISTs術后1年生存率88%，3年生存率為65%，5年生存率為54%。
GISTs對化療敏感性不強，具體原因還不清楚。Bedikian AY等報道17例患者中僅2例對化療有效[19]。然而，局部動脈灌注化療或酒精注射或動脈栓塞對于不能手術切除的肝轉(zhuǎn)移腫瘤來說還是可行的，因為局部化療提高了腫瘤組織血藥濃度，同時降低了全身毒副作用，栓塞可以阻斷腫瘤血供[18]。Mavligit[20]研究表明局部動脈灌注化療效果優(yōu)于全身化療，而對于廣泛腹腔內(nèi)種植或轉(zhuǎn)移的患者還可以用腹腔內(nèi)化療。GISTs對放療幾乎不起作用，同時由于放射線對腹腔內(nèi)重要器官如肝、腎、脾、腸道等易造成損害，不能達到足夠的放療劑量，因此很少考慮放療。
近年來，甲磺酸伊馬替尼（Imatinib，商品名為格列衛(wèi)）給GISTs的治療帶來了突破性的進展，并為今后腫瘤治療的方向提供了一種新的可行的發(fā)展模式——分子靶向治療。最初伊馬替尼是針對慢性粒細胞白血病的分子病因而設計的，它是酪氨酸激酶抑制劑，2001年在美國被批準用于治療慢性粒細胞白血病。伊馬替尼用于GISTs的治療最先報道于2001年4月[18]。隨后，在歐洲、美國等地對伊馬替尼應用于GISTs進行了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，發(fā)現(xiàn)伊馬替尼具有肯定的療效，有效率在48%~71%，完全有效為3%~6%，大多為部分有效，約為45%~67%，18%~32%的患者腫瘤病情得到控制，大約9%~13%的患者腫瘤進展，大約有44%~53%的患者2年內(nèi)病情無惡化。經(jīng)過臨床試驗，認為劑量在400mg/d~800mg/d是安全的，800mg/d認為是該藥的上限劑量。毒性反應很常見，主要有貧血（88%）、水腫（67%）、疲勞（60%）、惡心（44%）、中性粒細胞減少（32%）、皮疹（24%），這些毒性反應多為輕中度[18，21] 。對于經(jīng)伊馬替尼治療的患者療效的評價，可采用CT、MRI及放射性核素掃描，其中，放射性核素掃描是最佳的檢查方法[21] 。
雖然大多數(shù)患者對伊馬替尼有效，但也有10%~15%的患者出現(xiàn)耐藥[21]，也有些是獲得性耐藥。其耐藥機制目前尚未明確，其中最主要可能與C?鄄KIT基因突變類型有關，伊馬替尼對外顯子11突變的患者有效率為72%，明顯比外顯子9突變和無C?鄄KIT基因突變的患者有效率高（分別為31%、12%）。其次，伊馬替尼耐藥的分子機制可能還與以下因素有關：①過度表達CD117；②C?鄄KIT出現(xiàn)新的突變點（外顯子17）；③CD117的丟失，同時又獲得另一種酪氨酸激酶受體；④C?鄄KIT受體不明原因復活。
伊馬替尼是目前治療GISTs最有前景的一個藥物，特別是對于那些有廣泛轉(zhuǎn)移或不能完全手術切除的患者來說，伊馬替尼的應用給他們帶來了新的希望。但是如何在臨床中將伊馬替尼與其他治療方案綜合運用，還是一個值得探討的問題。例如，手術前、后使用伊馬替尼有可能提高手術治療的療效，目前Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗正在進行[21]。對于無轉(zhuǎn)移的原發(fā)GISTs，可采用手術直接切除，手術后再用伊馬替尼治療；對于已經(jīng)有轉(zhuǎn)移的原發(fā)腫瘤或復發(fā)腫瘤，手術直接切除并無多大益處，因此，手術前可用伊馬替尼治療，待腫瘤縮小或病情得到控制，若能手術再予以手術，若腫瘤對伊馬替尼耐藥或進展，可考慮其他輔助治療方案。
7 展 望
隨著分子生物學技術的不斷進展，人們對GISTs的認識將得到不斷更新，許多問題也將得到解決，特別是在腫瘤的組織起源、分子遺傳學的發(fā)病機制及治療等方面。伊馬替尼治療GISTs所取得的成功，開創(chuàng)了分子靶向治療腫瘤的可行模式，有望在今后將這一治療模式運用到其他的腫瘤中。
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【摘要】 目的探討人臍帶間充質(zhì)干細胞(HDCMCS)外周靜脈移植治療酒精性肝硬化的臨床效果。方法10例肝硬化失代償期患者，采用人臍帶干細胞外周靜脈移植治療，移植術后1，2，4，8，12周，觀察血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TB)、凝血酶原時間(PT)和白蛋白(ALB)水平變化，同時觀察臨床癥狀的改善情況。結(jié)果術后2周，各項肝功能指標改善有顯著性差異(P
【關鍵詞】 干細胞; 外周靜脈; 移植; 酒精性肝硬化
Abstract：ObjectiveTo investigate the clinical effect of transplantation of human umbilical cord mesenchymalstem stem cells(HUCMSCs) through peripheral veins in treatment of transplantation.
MethodsTen patients who had alcoholic cirrhosis received translation of HUCMSCs .The levels of serum alanine aminotransferase(ALT)，total bilirubin(TB)，prothrombin time(PT) and albumin(ALB) were examined before and after transplantation(1，2，4，8，12 weeks).Simultaneously the improvement of clinic syndrome was also observed after transplantation.
ResultsSignificant improvement(P
ConclusionCulture in vitro and extension transplantation of HUCMSCs via peripheral veins is a safe and effective therpy.It can significantly improve the indexes of liver function and clinical symptoms in the patients with alcoholic cirrhosis.It indicated at the same time that it has special effects in the transplantation of HUCMSCs in the patients with alcoholic cirrhosis compare with patients with hepatic cirrhosis after virus hepatitis.
Key words： Stem cell; Peripheral veinstransplantation; Alcoholic cirrhosis
酒精性肝硬化近年來發(fā)病率有逐漸上升的趨勢，僅次于病毒性肝炎后肝硬化。終末期病理改變?yōu)楦谓M織彌漫性纖維化，假小葉和再生結(jié)節(jié)形成。據(jù)國內(nèi)資料統(tǒng)計，戒酒后CP評分A、B級病情有逆轉(zhuǎn)的可能，CP評分C級逆轉(zhuǎn)的可能性仍有爭議。藥物治療效果較差，病死率較高，原位肝移植市有效的方法，但存在供肝短缺，免疫排斥，高額費用及倫理道德等限制了受益者的范圍，近年來國內(nèi)外研究的干細胞移植治療方法具有光明前景。本研究采用HUCMSCs外周靜脈移植治療酒精性失代償期肝硬化的方法，以觀察移植術后肝功能及臨床癥狀改善情況。
1 資料與方法
1.1 一般情況我院自2009-11～2010-02收治10例酒精性肝硬化患者，診斷符合2000年全國傳染病及肝病學分會修訂的標準，肝炎病毒標志物陰性，排除藥物性肝病及其它系統(tǒng)性疾病，其中男9例，女1例，平均年齡(40±11.8)歲，Child-Pugh分級，A級2例，B級2例，C級4例。術前均行B超及CT檢查排除肝臟占位性病變。實驗室檢查包括血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TB)、凝血酶原時間(PT)和白蛋白(ALB)。本研究按2005年國務院《醫(yī)院管理條例》第33條規(guī)定[1]，對患者的治療及風險進行如實告知，術前簽治療同意書。
1.2 臍帶干細胞制備[2]由深圳市北科生物科技有限公司提供的用靜脈內(nèi)膜酶消化法分離培養(yǎng)純化的hucmscs 30 ml懸液，細胞數(shù)量不小于2×107。
1.3 移植途徑及方法[3]靜脈途徑注干細胞：患者取俯臥位，使用輸血器取肘前部較粗血管先用生理鹽水建立靜脈通道再注入已經(jīng)復溫好細胞袋接入靜脈通道，并在穿刺部位覆蓋10 cm×10 cm無菌紗布，滴入的時候注意控制滴速，30 ml懸液在10 min左右滴注完干細胞，再滴入生理鹽水10ml沖洗管道。
1.4 術后觀察術后1，4，8，12周觀察ALT、TB、ALB和PT水平變化，觀察術后不良反應及臨床癥狀(乏力、納差、腹水等)改善情況。
1.5 統(tǒng)計學處理采用兩樣本均數(shù)的t檢驗，顯著性水準α=0.05或α=0.01。
2 結(jié)果
2.1 技術成功率及不良反應成功率100%。術中未出現(xiàn)不良反應(發(fā)熱、過敏反應及其它不適)。
2.2 肝功能檢測結(jié)果移植術后肝功能各項指標監(jiān)測結(jié)果見表1。表1 臍帶間充質(zhì)干細胞移植術后肝功能各項指標監(jiān)測結(jié)果 術后1周，其觀察指標改善無顯著性差異;術后2周，肝功能指標改善有顯著性差異(P
2.3 臨床癥狀改善情況見表2。表2 臍帶間充質(zhì)干細胞移植術后臨床癥狀改善情況移植后1周臨床癥狀出現(xiàn)不同程度好轉(zhuǎn)，術后12周腹水明顯減輕8例(80%)，消失2例(20%);，乏力好轉(zhuǎn)占80%(8/10)。食欲改善者占70%(7/20)。
3 討論
酒精性失代償期肝硬化臨床上缺乏特異的治療方法，病死率較高，如何改善終末期肝病患者肝功能，修復損傷的肝組織結(jié)構(gòu)，提高患者的生活質(zhì)量及生存率，成為臨床研究難點和熱點。干細胞發(fā)現(xiàn)于20世紀50年代。1999年Petrres首次報道骨髓干細胞可以轉(zhuǎn)化為肝細胞，為干細胞治療急慢性肝衰奠定了基礎。干細胞具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的細胞群體[4，5]，即這些細胞可以通過細胞分裂維持自身細胞群體的大小，同時又可以進一步分化成為各種不同的組織細胞，從而構(gòu)成機體各種復雜的組織器官。成體干細胞分成兩種：造血干細胞(HSCS)和間充質(zhì)干細胞(MSCS)。MSCs來源于自體骨髓外周血、胎兒、臍帶、臍帶血。在治療過程中選擇什么樣來源的干細胞，怎樣有效獲得存活率好的干細胞，用什么途徑使干細胞移植到受損的組織器官，是臨床上需要探查的問題。目前用于臨床治療多采用自體骨髓間充質(zhì)細胞，但由于獲取大量骨髓干細胞存在一定困難，并且骨髓間充質(zhì)干細胞隨年齡的增加會出現(xiàn)數(shù)目及分化潛能下降趨勢等局限。Sarugser等[6]報道臍帶間充質(zhì)干細胞平均4～5 d即可傳代(骨髓間充質(zhì)干細胞需4～6 d，外周間充質(zhì)干細胞需7 d以上)，細胞平均倍增6.18倍，因此短期培養(yǎng)也可獲得足夠的細胞數(shù)，Lu等[7]報道臍帶間充質(zhì)干細胞與骨髓間充質(zhì)干細胞相似，但分離培養(yǎng)的臍帶間充質(zhì)干細胞可能更均一，性質(zhì)更穩(wěn)定。近期研究表明臍帶來源的間充質(zhì)干細胞取材方便，來源廣泛，易于取集，不受倫理、道德及法律方面的分論與限制，相對純凈，含量豐富，較為原始，分化能力強，在體外進行分離、培養(yǎng)擴增迅速，免疫活性低。具有跨胚層向多組織細胞分化的潛能和自我更新的高增值能力。干細胞移植途徑，有學者提出采取不同的移植途徑，在肝臟定居的細胞數(shù)量是有差異的，但這種觀點缺乏實驗依據(jù)，而且有關比較移植途徑的實驗研究也較少。國內(nèi)學者穆麗雅[3]等探討小鼠骨髓干細胞，在同種異體不同途徑移植向受體肝臟遷移的情況，結(jié)論表明骨髓干細胞向肝臟遷移的細胞數(shù)與遷移途徑無關。Lagasse E等[8]報道，在FAH缺陷大鼠模型中證實經(jīng)外周靜脈移植干細胞能在肝內(nèi)分化功能齊備的肝細胞，改善FAH缺陷大鼠癥狀，只要50個干細胞就能達到這種效果。移植干細胞的途徑大多數(shù)學者采用門靜脈移植及股動脈移植途徑。本研究采用外周靜脈移植治療酒精性失代償期肝硬化，同樣取得了顯著的療效。
我們對10例酒精性失代償期肝硬化患者進行了HUCMSCs外周靜脈移植治療的研究，移植后1周各項肝功能指標改善無顯著性意義(P>0.05)。這可能與肝細胞移植到肝臟內(nèi)時間較短不能起到增植、分化、融合作用有關[9];2周改善有顯著性差異(P
干細胞移植治療酒精性失代償期肝硬化的報道較少，但和國內(nèi)報道的干細胞移植治療病毒性肝炎后肝硬化所得到的結(jié)論比較，其療效更顯著。干細胞具有多向分化的潛能，該分化發(fā)育特異性是其自身特性和生存環(huán)境聯(lián)合作用的結(jié)果，其中生存環(huán)境起重要作用[12，13]。研究發(fā)現(xiàn)[14]在肝臟損害中，機體能夠分泌一系列細胞因子和化學增活素，重癥肝病患者血清中一些肝臟發(fā)育和再生中重要的因子如干細胞生長因子、腫瘤壞死因子、白細胞介素2、γ-干擾素、一氧化氮均明顯高于正常值。研究發(fā)現(xiàn)酒精性肝硬化患者血清中干細胞生長因子、成纖維細胞生長因子等能夠誘導人骨髓間充質(zhì)干細胞表達甲胎蛋白及白蛋白，向肝細胞樣細胞分化，故人臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療酒精性肝硬化比病毒性肝炎后肝硬化療效更顯著。
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